Biomedicina

Secuenciación de ADN prenatal

La lectura del ADN de los fetos es la próxima frontera de la revolución genómica. ¿De verdad quieres saber el destino genético de tu hijo antes de que nazca?

  • Martes, 30 de abril de 2013
  • Por Antonio Regalado
  • Traducido por Francisco Reyes (Opinno)

Foto: El director general de Illumina, Jay Flatley, está considerando los embarazos como un nuevo mercado para la secuenciación de ADN.

A principios de este año, Illumina, el fabricante de las máquinas de secuenciación de ADN más utilizadas del mundo, acordó pagar casi 500 millones de dólares (382 millones de euros) por Verinata, una start-up de Redwood City, California (EE.UU.), que apenas ha tenido ingresos. Lo que Verinata sí tiene es una tecnología capaz de hacer algo tan éticamente delicado como inevitable: la secuenciación del ADN de un feto humano antes del parto.

Verinata es una entre cuatro empresas estadounidenses que ya participan en un mercado en rápida expansión dedicado a realizar pruebas de ADN prenatal usando secuenciadores de Illumina. Sus pruebas existentes, lanzadas durante los últimos 18 meses, pueden detectar el síndrome de Down a partir de rastros de ADN fetal en una jeringa con sangre de la madre. Hasta ahora, la detección del síndrome de Down requería tomar células fetales de la placenta o del líquido amniótico, procedimientos que conllevan un pequeño riesgo de aborto involuntario.

Este tipo de análisis no invasivo es mucho más seguro y fácil, y se ha convertido en una de las pruebas adoptadas más rápidamente, además de en una nueva e importante aplicación médica de los instrumentos de secuenciación de ADN de Illumina, que hasta ahora se han utilizado principalmente en laboratorios de investigación. En enero, el director general de Illumina, Jay Flatley, aseguró a los inversores que espera que las pruebas con el tiempo se ofrezcan a hasta dos millones de mujeres al año en Estados Unidos, lo que representa la mitad de todos los embarazos, y supera la cifra de 250.000 madres, sobre todo de edad más avanzada, que hoy día se someten a estas pruebas. "Dentro de las pruebas médicas no hay precedentes en cuanto a la velocidad con que todo esto ha pasado del laboratorio de investigación a ser aceptado", señala Diana Bianchi, directora ejecutiva del Instituto de Investigación Materno Infantil de la Universidad de Tufts y asesora clínica principal de Verinata. "Supone un gran impacto para cualquier tecnología en su primer año".

Pero es probable que esto sea solo el comienzo de la secuenciación de ADN prenatal. Los mismos laboratorios y empresas que lanzaron las pruebas del síndrome de Down, como Verinata, también han descubierto que pueden obtener mucha más información de la sangre de la madre, entre ella la secuencia completa del genoma del feto. Eso supone un gran avance técnico, y tal vez también comercial. Un embarazo está lleno de esperanzas, ansiedades y frecuentes visitas al médico, y la secuenciación del genoma finalmente podría encontrar una de sus principales aplicaciones para consumidores.

"Creo que vamos a secuenciar el genoma de todos, de cada feto, en el primer trimestre, al menos en parte", señala Arthur Beaudet, pediatra y director de genética humana en el Baylor College of Medicine, de Houston (EE.UU.). Hoy día algunos pacientes piden la secuenciación de sus genomas para obtener más información sobre enfermedades genéticas o enfermedades como el cáncer, pero algún día quizá la gente no espere hasta estar enferma. "Vamos a saber los datos al nacer", indica.

Eso no ocurrirá de inmediato. Por un lado, la clasificación del código de ADN exacto de un feto a través de la sangre de la madre requiere una enorme cantidad de secuenciación repetida, por lo que es demasiado caro para su uso rutinario. (Illumina actualmente cobra 9.500 dólares, 7.280 euros, por secuenciar el genoma de un adulto, y hasta el momento los intentos por secuenciar ADN fetal han costado mucho más). Y aún existen problemas técnicos: los resultados del genoma del feto todavía no son lo suficientemente precisos para hacer diagnósticos. A nivel ético, la tecnología es también un campo de minas. Si conocemos el destino genético de nuestros hijos mientras están en el útero, ¿qué tipo de decisiones podríamos tomar?

"Técnicamente, todo esto es posible antes de que haber averiguado si deberíamos estar haciéndolo", afirma Jay Shendure, científico del genoma en la Universidad de Washington (EE.UU.). "Tienes el genoma completo, pero ¿qué haces con él? Hay muchas cosas que todavía tenemos que resolver". Shendure colabora con Ariosa, uno de los competidores de Verinata. El verano pasado, su laboratorio, junto a otro en EE.UU., demostró el modo en que el genoma del feto podría ser revelado a partir de la sangre de una mujer embarazada. Afirma que los estudios realizados hasta el momento sobre el feto, entre ellos su propio estudio, han sido retrospectivos, es decir, que han estudiado muestras de sangre almacenadas en hospitales. No obstante, Shendure señala que actualmente está trabajando con médicos de Stanford para implementar la tecnología durante un embarazo real. En otras palabras, este año podría nacer el primer ser humano cuyo código genético completo se conozca antes del nacimiento.

Genoma completo

En 1997, un científico de Hong Kong llamado Dennis Lo demostró que la sangre de una mujer embarazada contiene miles de millones de fragmentos de ADN de su bebé. El ADN proviene de células de la placenta que han muerto y se han roto. Según los cálculos de Lo, hasta un 15 por ciento del ADN que flota libremente en el torrente sanguíneo de la madre pertenece al feto. La secuenciación de ADN de alta velocidad puede convertir esos fragmentos en una gran cantidad de información.

La secuenciación del ADN en la sangre de una mujer embarazada podría revelar el código genético completo de un feto.

Para detectar el síndrome de Down, que provoca alteraciones cognitivas y físicas, los genetistas normalmente han usado un microscopio para contar el número de cromosomas en las células fetales capturadas en un procedimiento llamado amniocentesis. Una copia extra del cromosoma 21 significa que el feto está afectado, y el 65 por ciento de las mujeres estadounidenses que se enfrentan a ese diagnóstico eligen el aborto.

Para obtener la misma información a partir de unos pocos mililitros de sangre, los científicos utilizan un método sugerido en un primer momento por Lo. Secuencian al azar millones de esos fragmentos de ADN circulantes, a menudo de solo entre 50 y 500 letras de longitud. Después, utilizando un programa de ordenador, alinean las secuencias y las comparan con un mapa de cromosomas humanos. Después, hay que hacer la cuenta: si una cantidad de bits mayor a la esperada coincide con el cromosoma 21, eso evidencia que existe una copia extra en alguna parte, y el feto probablemente tenga síndrome de Down. El método resulta inteligente, ya que no importa que el ADN de la madre y del feto que se mezcle entre sí y sea, de hecho, en parte idéntico. Este mismo enfoque es capaz de encontrar copias adicionales, o trisomías, de los cromosomas 18 y 13, así como cromosomas X que falten o estén duplicados, situaciones que provocan defectos de nacimiento en los bebés.


El biofísico: Stephen Quake ha mostrado cómo revelar el genoma de un feto.

En julio pasado, el fundador científico de Verinata, el biofísico de la Universidad de Stanford Stephen Quake, mostró cómo la secuenciación del ADN en la sangre de una mujer embarazada, además de servir para la detección de cromosomas adicionales, podía revelar el código genético completo de un feto, letra por letra. El laboratorio de Shendure hizo algo similar, al igual que dos equipos en China.

La reconstrucción de los seis mil millones de letras químicas de un genoma fetal a partir de esos fragmentos de ADN no es fácil. Se requiere gran cantidad de secuenciación adicional para ver más allá de los genes de la madre. Shendure señala que el coste llegó a 50.000 dólares (38.168 euros), y que el laboratorio de Quake redujo su experimento poco después de incurrir en gastos similares. Sin embargo, el trabajo mostró que la lectura del genoma podría actuar como una especie de prueba universal, no solo para encontrar cromosomas de más, sino para también para enfermedades congénitas comunes. Estas afecciones, como la fibrosis quística o la beta-talasemia, se producen cuando una persona hereda dos versiones defectuosas de un gen en particular, una del padre y otra de la madre. Existen alrededor de 3.000 de esas enfermedades, cuya causa genética exacta se desconoce.

Algunas otras 200 enfermedades, entre ellas algunos casos de autismo, son causadas por duplicaciones o faltas conocidas de franjas más grandes de ADN. Una prueba de genoma podría mostrarlas todas.

Para Quake, demostrar que una lectura completa del genoma es posible era la "consecuencia lógica" de la tecnología subyacente. Sin embargo, lo que está mucho menos claro para Quake y otros expertos es si una prueba de ADN universal podrá algún día convertirse en algo importante o rutinario dentro de la medicina, como ha ocurrido con la prueba más específica para el síndrome de Down. "Lo hicimos como ejercicio académico, solo por el placer de hacerlo", afirma. "Pero si me preguntas si vamos a ser capaces de conocer los genomas de los niños al nacer, yo te preguntaría que por qué deberíamos hacerlo, y nos atascaríamos en una serie de preguntas y respuestas de ese tipo". Quake señala que hoy día está refinando la tecnología para que pueda ser utilizada para conseguir información a bajo coste únicamente sobre los genes de más importancia médica.

El problema es que simplemente no está claro si los médicos o los padres realmente quieren tanta información. Este es un reto al que Illumina ya se ha enfrentado con su servicio de Secuenciación de Genomas Individuales, con el que ofreció por primera vez la secuenciación del genoma a pacientes médicos en 2009. Sin embargo, el servicio no ha logrado despegar del todo. Actualmente, Illumina decodifica alrededor de un genoma al día por motivos médicos (en su mayoría de adultos con cáncer y niños con enfermedades misteriosas). Lo que está claro es que la capacidad de recopilar datos del ADN ha superado la capacidad de comprender dicha información, lo que significa que también ha superado a la demanda médica). "Mostrar la utilidad del genoma es el principal desafío en el futuro", asegura Mostafa Ronaghi, director técnico de Illumina.

¿Por qué preocuparse?

Jay Flatley, desde Illumina, es la persona que dirigió la adquisición de Verinata. El directivo de 60 años de edad ha logrado que su empresa ingrese 1.150 millones de dólares (881 millones de euros) y supere a otros fabricantes de máquinas de secuenciación, y el año pasado también resistió una oferta pública de adquisición hostil por 6.700 millones de dólares (5.135 millones de euros) de Roche, la mayor empresa de diagnóstico del mundo. Flatley convenció a los accionistas para no aceptar el acuerdo, con la promesa de hacer que la genómica fuera una parte "rutinaria" de la vida de las personas, y aumentando las ganancias de Illumina.

Flatley ha predicho desde hace años que la secuenciación del genoma será una realidad dentro de la medicina, y que más concretamente cada niño tendrá su genoma secuenciado "al nacer". Así que, ¿cree ahora que podría suceder incluso antes, durante el embarazo? En un campo con fama de hacer promesas salvajes e incumplidas, Flatley es conocido por ser alguien realista cuyas predicciones suelen hacerse realidad. "No es la tecnología lo que nos limita. Será claramente posible hacer esto en dos años", señala. Pero construir un mercado comercial tardará mucho más tiempo. "La mayoría de la gente tendría una reacción inherentemente negativa, y por buenas razones".

Aunque los adultos pueden decidir si someterse a la secuenciación del genoma, un bebé en gestación no puede dar su consentimiento para conocer sus genes.

El problema es que obtener más información acerca de los rasgos de un feto podría proporcionar a los médicos y padres una avalancha de información que no sean capaces de comprender, ni ante la que puedan hacer nada. Y si hacen algo, eso también podría crear controversia. "La secuenciación del genoma completo podría abrir la caja de Pandora", señala Henry Greely, profesor de derecho dedicado al estudio de la bioética en Stanford. "Tendrías toda la secuencia, por lo que podrías ser capaz de ver si va a tener la nariz recta, el pelo rizado. ¿Cuántos padres decidirían abortar debido a la calvicie de patrón masculino? No creo que muchos lo hicieran. Pero es probable que más de uno sí". Greely cree que debido a que el ADN fetal es detectable en el torrente sanguíneo en una etapa muy temprana durante el embarazo, a partir de las seis u ocho semanas, el embarazo podría ser interrumpido con relativa facilidad.


El experto en ética: Morris Foster se pregunta si vamos a tratar a los niños de manera diferente en función de su ADN.

Para encontrar un caso que podría generar preocupación sobre la eugenesia no hay que mirar demasiado lejos. Este año, mediante su prueba para contar cromosomas, Verinata comenzó a ofrecer una forma de análisis del síndrome de Klinefelter, en el que los hombres poseen un cromosoma X adicional. La afección, que provoca una reducción de la testosterona, rasgos femeninos y a menudo esterilidad, afecta a 1 de cada 1.000 hombres, así que la cifra de hombres estadounidenses que la padecen es igual a la cifra que reside en la ciudad de Pittsburgh. Es más, los síntomas pueden ser tan leves que algunos de los afectados ni siquiera se dan cuenta. Sin embargo, aproximadamente la mitad de las mujeres optan por interrumpir un embarazo que padezca Klinefelter. Si la prueba de Verinata se aplica ampliamente, muchas más mujeres tendrán que decidir si tomar esa elección.

Dennis Lo cree que, a medida que la secuenciación del ADN fetal avance, los creadores de la prueba deberían limitarse a informar solo acerca aproximadamente sobre 20 de las enfermedades graves más comunes. "Vamos a enfrentarnos al desafío de saber qué es lo que buscamos y cómo asesorar a las mujeres", señala. "Creo que tenemos que utilizar la tecnología de una forma ética y abstenernos de analizar cosas que no sean potencialmente mortales. Como por ejemplo la predisposición a la diabetes cuando alguien tenga 40 años. Ni siquiera sabemos cómo será la medicina en 40 años, así que ¿por qué preocupar a la madre con eso?".

Morris Foster, antropólogo de la Universidad de Oklahoma (EE.UU), y director de un grupo de asesores de ética contratados por Illumina, señala que él y Flatley han hablado sobre la secuenciación del genoma completo de los bebés en gestación. "Claramente es algo que está en el horizonte", indica. "Lo que aconsejo a Illumina es que se atengan a ser un laboratorio que recibe una orden de un médico. No hay que cuestionar al doctor. El asesoramiento ético que le daría al médico es mucho más complejo y matizado".

Los grupos médicos todavía están tratando de formular reglas para el manejo de los datos genómicos para adultos. Y Foster señala que las pruebas prenatales complicarían mucho más las obligaciones legales y éticas a las que se enfrenta un médico. Por un lado, señala, mientras que los adultos pueden decidir si someterse a la secuenciación del genoma, un niño en gestación no puede dar su consentimiento para conocer sus genes. Y ese conocimiento podría afectar la vida entera de una persona. "La secuencia completa ofrece mucha información con la que no sabes que hacer", señala. "Sin embargo, ya que podemos generar esos datos, es probable que acabemos sabiendo qué hacer con ellos. En lugar de impedir que las personas sepan cosas acerca de sí mismas, nos gustaría usar todo esto de un modo que no genere ansiedad o tensión en las familias y los recursos sanitarios".

Foster teme que, en todo caso, las personas pongan demasiada importancia en los genes. "Creo que el mayor riesgo es la sobreinterpretación de los resultados genéticos. Que los médicos vayan a pensar que una variante asociada a la diabetes signifique que vayas a tener diabetes. O que su ausencia signifique que no", afirma. Para los padres, estas probabilidades podrían parecer certezas, aunque en realidad no lo sean. "Si tienen un niño con un riesgo basado en la genética, ¿lo tratarían de otra manera?"

En la actualidad, el laboratorio de medicina genómica de Illumina recibe órdenes solo para trabajar con datos de ADN de adultos, o de niños enfermos. Y su nueva subsidiaria, Verinata, lleva a cabo solo una versión mejorada de las pruebas cromosómicas fetales con las que los médicos ya están familiarizados. Aun así, dado el rápido avance de la tecnología de ADN prenatal en el laboratorio, Flatley piensa que la sociedad podría necesitar algunas nuevas leyes. "Lo que ayudaría en gran medida es una legislación que prohíba hacer ciertas cosas", señala. En parte, se trata de un argumento egoísta: un debate social desordenado acabará frenando la secuenciación del genoma. En la pared de la cafetería de la empresa, junto a una fila imponente de patentes enmarcadas que Illumina ha ganado, cuelga un artículo periodístico de 2009 en el que Flatley predice que todos los recién nacidos tendrán sus genomas secuenciados en 2019, seis años a partir de ahora. En él, el director general alude a algo que ya nos es familiar. Los límites de la tecnología de secuenciación del ADN, y según las perspectivas de su empresa, "son sociológicos", señaló. Las únicas limitaciones tienen que ver "con el momento y el lugar en que la gente piense que se puede aplicar".

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