Foto: Diana Bianchi lidera la búsqueda de fármacos para tratar el síndrome de Down.
Jerome Lejeune es el francés que descubrió el error cromosómico que causa el síndrome de Down hace medio siglo. Lejeune, que falleció en 1994, era un católico devoto, y se horrorizó bastante cuando se dio cuenta de que su descubrimiento daría paso a las pruebas prenatales y los abortos. En su opinión, esto eliminaba a los pacientes en lugar de tratarlos. Estaba convencido de que algún día se encontraría una cura. "Venceremos a esta enfermedad", escribió. "Es inconcebible que no lo hagamos. Llevará un esfuerzo intelectual mucho menor que enviar un hombre a la Luna".
Una carta enmarcada de Lejeune está colgada en la pared del despacho de Diana Bianchi, que es defendiblemente la genetista neonatal más conocida de Estados Unidos. Goza de un gran reconocimiento debido al importante papel que ha jugado en la introducción de las pruebas prenatales no invasivas y la documentación de su precisión y desventajas (ver Secuenciación de ADN prenatal). Los análisis de sangre que investiga representan un método mejorado para detectar trasto os cromosómicos como el síndrome de Down, también llamado trisomía 21, el defecto congénito más común que causa una discapacidad intelectual. Desde el debut de sus pruebas en 2011, según los cálculos del instituto de investigación de Bianchi para la medicina mate al y fetal de la Universidad Tufts (EEUU), se han realizado más de dos millones de veces.
Las pruebas son altamente precisas y pueden detectar el síndrome de Down desde el primer trimestre. Pero las opciones médicas en caso del resultado positivo siguen estando tan limitadas como lo eran en la época de Lejeune: seguir adelante con el embarazo y dar a luz a un hijo con múltiples discapacidades, o no. Entre el 60% y el 70% de las mujeres que reciben un diagnóstico prenatal de síndrome de Down en Estados Unidos optan por abortar, según un artículo revisado por expertos y publicado en la revista Prenatal Diagnosis.
Por eso el papel de Bianchi en la rápida propagación de pruebas no invasivas también la ha convertido en el blanco de los detractores, especialmente personas que padecen el síndrome de Down y sus padres, que dicen que son felices tal y como son. Para los que han publicado críticas de Bianchi en la web o ataques personales contra ella en el perfil de Facebook de su hospital, el objetivo de unas mejoradas pruebas sólo puede ser que existan menos personas con el síndrome de Down.
Cualquier tipo de medicina fetal sigue siendo poco habitual. Sólo un fármaco, la vitamina ácido fólico, se toma con regularidad para dirigir el transcurso del desarrollo prenatal.
Para los que la quieran escuchar, no obstante, Bianchi ha estado haciendo avanzar un escenario completamente distinto. Dice que las pruebas tempranas darán paso a los primeros tratamientos para el síndrome de Down. Con la capacidad de detectar el síndrome desde la semana 10 de un embarazo, explica, las pruebas están creando la oportunidad de desarrollar fármacos que aborden los déficits cognitivos dentro del útero. "Bastante gente cree que sus hijos con síndrome de Down son perfectos tal y como son", dice Bianchi. "Pero también existen muchas personas que, si tuviesen la oportunidad, querrían intentar tratar a sus hijos". Los críticos de las pruebas "no ven la situación al completo", afirma. "No se dan cuenta de que existe otra mitad de la ecuación".
El día que visité a Bianchi en su laboratorio ubicado en el barrio chino de Boston (EEUU), llevaba jersey de un suave tono cerceza de cuello alto y una americana de color topo. Me llevó hasta su laboratorio, donde nos colocamos unos suaves gorros elásticos, unas largas batas, unos botines de papel y unos guantes antes de visitar unos ratones marrones, algunos afectados por un trasto o que imita el síndrome de Down. Algunas de sus madres recibieron tratamiento con un fármaco o suplemento común (Bianchi dijo que sería posible que lleguen a probar combinaciones de fármacos, pero por ahora los prueban de uno en uno). Representa un intento por aumentar el crecimiento de las neuronas de los jóvenes ratones durante una fase crítica del desarrollo cerebral.
La búsqueda de Bianchi por encontrar un fármaco sigue siendo un esfuerzo relativamente pequeño, centrado en fármacos seguros y ya aprobados que podrían utilizarse in utero. Otros empiezan a examinar tratamientos. Un hospital de Tejas (EEUU) está preparando un ensayo de Prozac en mujeres embarazadas cuyos fetos tienen el síndrome de Down, y un científico de la Universidad de Co ell (EEUU) está investigando la administración de suplementos con colina, un nutriente esencial. El pasado verano en París (Francia), Bianchi lideró lo que llama una sesión "realmente histórica" en la reunión de la Sociedad de Investigación de la Trisomía 21, que se dedica a los tratamientos prenatales. Sólo suscitar interés por un tratamiento parece un logro bastante importante, afirma.
Bianchi, ahora de 60 años de edad, era una alumna universitaria en 1973 cuando le escribió a Lejeune para solicitar un puesto de becaria. Dice que se le había olvidado de esa correspondencia hasta 2012, cuando encontró una respuesta suya escrita a mano que había colocado a buen recaudo en una caja hace cuatro décadas – la que ahora cuelga en su despacho. En ella, Lejeune le felicitó por su nivel de francés y ofreció sus "disculpas más cordiales" por el hecho de que no hubiera ninguna plaza disponible de esas características en su laboratorio. Bianchi dice que redescubrir la carta mientras empezaba a trabajar en un tratamiento le pareció simbólico: "Pensé: 'Esto es una señal'. Demuestra que llevo mucho tiempo pensando en esto. Fue una señal de que esto estaba predestinado".
Un converso de la campaña de Bianchi es Mark Bradford, el padre de un hijo con el síndrome de Down y el presidente de la Fundación Jerome Lejeune de Estados Unidos, el brazo estadounidense de un grupo radicado en París (Francia). Dice que la postura oficial de la fundación sigue siendo que las pruebas prenatales no invasivas representan "una increíble amenaza para la comunidad del síndrome de Down", pero ha llegado a creer que Bianchi desarrollará "un antídoto" para esa amenaza y está ayudando a financiar su búsqueda de un fármaco.
Bianchi explica que Bradford fue el primer miembro de la polarizada comunidad del síndrome de Down que escuchó sus ideas. "Creo que algún día demostrará haber sido una heroína en cuanto a que sus progresos en [las pruebas no invasivas] será el portal hacia terapias tempranas y salvará innumerables vidas", asegura Bradford. "Es criticada de forma muy injusta y dura por su trabajo por personas que no pueden mirar más allá del diagnóstico prenatal para apreciar sus futuros beneficios".
Tan pronto como sea posible
El núcleo de una célula humana sana contiene 46 cromosomas. Pero las personas que padecen el síndrome de Down tienen 47: un error que se produce en el esperma o el óvulo antes de producirse la fertilización produce una copia adicional del cromosoma 21. El cromosoma superfluo, que aloja más de 200 genes de codificación de proteínas, es transmitido a cada célula del cuerpo. Eso provoca retrasos intelectuales, problemas cardíacos y otros trasto os que acortan la esperanza de vida, y características físicas como unos ojos que se inclinan hacia arriba. La naturaleza generalizada del trasto o es lo que siempre ha dificultado que imaginemos cómo se podría tratar.
Y durante mucho tiempo, los científicos dejaron de preguntárselo. Trabajaron para desarrollar mejores pruebas para detectarlo en la fase prenatal, pero, como reconoce Bianchi, prácticamente no prestaron ninguna atención a lo que realmente ocurría durante los embarazos de síndrome de Down. Ahora Bianchi cree que existe una ventana de oportunidad mientras comienza a desviarse el desarrollo cerebral del camino normal.
Alrededor de la semana 15 del embarazo, explica, el cerebro empieza a crecer más lentamente de lo normal. En los casos más graves, el cerebro desarrollado puede acabar teniendo el 75% del tamaño del cerebro del típico recién nacido. Quizás esta ralentización podría minimizarse si la madre recibiera el fármaco adecuado en cuanto se establezca el diagnóstico. "Queremos abordar el problema tan pronto como sea diagnosticado", dice Tarik Haydar, que dirige el Laboratorio de Desarrollo Neural y Trasto os Intelectuales de la Universidad de Boston (EEUU) y colabora con Bianchi.
En 2013, unos investigadores generaron titulares al "silenciar" con éxito la copia extra del cromosoma 21 en células humanas procedentes de un paciente con síndrome de Down.
La neurogénesis – la creación de neuronas – se produce sobre todo in utero. Entre el parto y la pubertad, las neuronas maduran y pasan por un proceso de mielinización, o aislamiento, y la formación de sinapsis, o conexiones. La neurogénesis se sigue produciendo, pero a ritmo de caracol en comparación con la producción de fuego rápido dentro del útero, donde – de media – se generan 300 millones de neuronas nuevas al día durante la fase temprana del embarazo. "Todavía existen medidas que se pueden aplicar después de nacer, pero si realmente se quiere rescatar la neurogénesis, hay que hacerlo en la fase prenatal", asegura Renata Bartesaghi, una profesora del Departamento de Ciencias Biomédicas y Neuromotoras de la Universidad de Bolonia (Italia).
Bianchi ha denominado esta posibilidad "medicina fetal personalizada". Cualquier tipo de medicina fetal sigue siendo muy poco común, sin embargo. Existen un par de complejas cirugías fetales para corregir defectos congénitos, pero sólo existe un fármaco, la vitamina ácido fólico, que se toma con regularidad para dirigir el transcurso del desarrollo prenatal. Si las mujeres reciben el suplemento desde la concepción y durante las primeras semanas del embarazo, protegen a sus bebés contra defectos del tubo neural incluida la espina bífida, una malformación de la columna vertebral. El ácido fólico señala la importancia de la cronología de estas medidas. Si es tomado en el momento adecuado, previene graves errores de desarrollo. Pero ninguna cantidad de ácido fólico ayudará después de que el desarrollo prenatal haya finalizado.
Bianchi empezó a probar fármacos para tratar el síndrome de Down en ratones en 2011, teorizando que podría ser posible cambiar los cerebros de los bebés con algo tan sencillo como el ácido fólico. Su opinión cambió cuando se enteró de unos esfuerzos por tratar el síndrome del X frágil, otra causa de discapacidades intelectuales, y al hacerse disponibles nuevas herramientas para investigar el desarrollo – incluidas las pruebas no invasivas, que se lanzaron ese mismo año. "Me di cuenta de que las investigaciones de la neurocognición estaban cambiando rápidamente", explica.
Arriba: Una asistente de investigación de la Universidad Tufts realiza una prueba genética en ratones con un trasto o parecido al síndrome de Down. Abajo: Los equipos ayudan en la búsqueda de fármacos que puedan tratar el trasto o 'in utero'.
Las diferencias físicas del síndrome de Down se pueden apreciar en una ecografía: una mayor acumulación de líquido en la nuca, o la ausencia de un hueso nasal. Pero uno de los primeros pasos de Bianchi fue intentar encontrar una firma molecular del trasto o al extraer el líquido amniótico para medir el "transcriptoma" de las células fetales – una lectura digital de los genes que se activan o desactivan. Encontró alrededor de 300 genes que se comportan de distinta manera con el síndrome de Down, y la mayoría no se encontraban en el cromosoma 21.
Esto remarcó la complejidad de la enfermedad, pero también aportó lo que Bianchi llama su descubrimiento clave. Los patrones de genes en los fetos con síndrome de Down sugieren altos niveles de estrés oxidativo, un indicador de que las células están sufriendo daños. "Todos padecemos de estrés oxidativo", explica Bianchi, "pero nuestros sistemas lo compensan. ¿Existe un nivel mayor en un feto de síndrome de Down, o simplemente es incapaz su cuerpo de compensarlo?" La hipótesis de Bianchi es que el ento o bioquímica anormal elimina células madre que en otras circunstancias producirían nuevas neuronas.
Bianchi ha estado buscando de fármacos que puedan reducir el estrés oxidativo y posiblemente "rescatar" la neurogénesis, al menos en parte. Es el tipo de prospección de fase temprana que haría una empresa farmacéutica, si alguno estuviera investigando una terapia prenatal para el síndrome de Down. La búsqueda de Bianchi ha sido muy conservadora, limitándose a fármacos que ya están comercializados para otros usos y tienen buenos historiales de seguridad. Su equipo identificó fármacos candidatos con el uso de una base de datos gestionada por otro centro de investigación de Boston, el Instituto Broad, que aloja los historiales de cómo 1.300 compuestos diferentes afectan la transcriptoma de células humanas cultivadas en el laboratorio. Esa base de datos generó listas de compuestos cuyos efectos sobre la actividad de los genes son en esencia lo opuesto a lo que se observa en el síndrome de Down y que podrían contrarrestarla.
De esos 1.300 fármacos y sustancias químicas, el grupo de Bianchi redujo la lista a 10. En su laboratorio, los compuestos se mezclan con los alimentos de los ratones, incluidas unas hembras embarazadas, de las cuales aproximadamente la mitad padecen de un trasto o que imita el síndrome de Down.
Para las personas indecisas acerca de criar a un niño con síndrome de Down, la promesa de un fármaco que mejore la función cerebral podría inclinar la balanza a favor de llevar el embarazo a término.
Bianchi y el investigador posdoctoral Faycal Guedj demostraron cómo realizan las pruebas en ratones de siete días de vida, algunos sanos y otros con la versión roedora del síndrome de Down (los investigadores se ocultan incluso a sí mismos cuáles son cuáles). Con las manos enguantadas, Guedj atrapó un ratón de color marrón que parecía anormalmente pequeño, de tan sólo 53 milímetros.
En una prueba, el ratón tarda 17 segundos en conseguir darse la vuelta estando boca arriba, luchando por liberar la pata derecha de debajo del cuerpo. En otra prueba, sólo reúne suficientes fuerzas para permanecer colgado de un alambre metálico durante tres segundos. Bianchi sospecha que será un ratón que padece del síndrome de Down. Un segundo ratón consigue colgarse durante casi ocho segundos y da la vuelta de forma ágil en cuatro. "¿Ves lo rápido que ha sido?", se maravilla Bianchi.
Guedj, que nació en Algeria, tenía seis años cuando nació su hermana, Imene, con síndrome de Down. No puede leer, y su habla se limita a unas pocas palabras que se siente cómoda pronunciando ("Quiero chocolate" es una frase común). Guedj se pregunta cómo habría sido su vida si hubiera tenido la opción de recibir tratamiento in utero. "Ves cómo crecen tus sobrinos y sobrinas, y también a ella, estancada en determinado nivel [de desarrollo]", se lamenta. "Perdimos la oportunidad de hacerle una terapia temprana".
Medidas radicales
De los diez compuestos que Guedj y Bianchi identificaron, dos parecen ser especialmente prometedores. Uno es la apigenina, que se encuentra en las plantas, pero Bianchi rehúsa identificar el otro públicamente. Ambos han demostrado tener efectos terapéuticos, pero no rompedores. No importa lo exitosos que resulten los fármacos, Bianchi no espera que cambien el aspecto físico de la gente con síndrome de Down; ni es probable que reduzcan la tasa de defectos cardíacos, que se producen en aproximadamente la mitad de los bebés que padecen el trasto o. "Por lo que he observado hasta ahora, no existe ninguna píldora mágica que todo lo cura", afirma.
Foto: El investigador Faycal Guedj es un alumno de postdoctorado del laboratorio de Bianchi.
Sin embargo, algunos investigadores están contemplando unas medidas más radicales. Jeanne Lawrence, profesora del Departamento de Biología Celular y del Desarrollo de la Universidad de Massachusetts (EEUU), generó titulares en 2013 cuando consiguió "silenciar" la copia extra del cromosoma 21 en células procedentes de un paciente con el síndrome de Down. Lo hizo mediante la edición genética para cortar el gen responsable del recubrimiento que pinta el cromosoma superfluo con un bloque molecular para que ninguno de sus 250 genes produzca proteínas.
Para Lawrence, esto representa un primer paso hacia una "terapia cromosómica" que haría uso de la ingeniería genética in utero. "Se interrumpen múltiples pasadizos, y un fármaco no basta para corregirlos todos", dice. "Si puedes silenciar los 250 genes, no necesitas un fármaco".
Probablemente siga faltando mucho para llegar a la ingeniería genética fetal. Pero las primeras pruebas prenatales de fármacos en humanos empezarán pronto. Un grupo de médicos de la Universidad del Sudoeste de Tejas en Dallas (EEUU) está a punto de lanzar un pequeño estudio que proporcionará fluoxetina, la forma genérica del Prozac, a mujeres que han elegido continuar con su embarazo a pesar del diagnóstico del síndrome de Down, y después a los niños durante los primeros dos años de vida.
La idea nace de un trabajo de Bartesaghi, la investigadora de Bolonia, que ha informado de unos increíbles resultados al suministrar fluoxetina a una variedad distinta de ratones con un trasto o que imita el síndrome de Down. El antidepresivo aumenta la disponibilidad de seratonina, un neurotransmisor que juega un papel importante en el desarrollo de las neuronas. En 2014, Bartesaghi informó en la revista Brain de que los ratones afectados tenían un recuento normal de neuronas al nacer y también 45 días después. Los ratones fueron sometidos a una serie de pruebas de memoria. "Se comportaron igual que los ratones normales", afirma. "Eran perfectos".
Bianchi dice de los datos de los ratones italianos que son impresionantes, pero le preocupa el suministro de grandes dosis de Prozac – el ensayo define dosis de hasta 80 miligramos al día – a mujeres que no padecen de ningún trasto o psiquiátrico. Las preocupaciones de seguridad siempre representarán un obstáculo a los tratamientos fetales. "Nos sentiríamos fatal si identificáramos lo que en teoría sería el tratamiento perfecto y que después les causara daño a la madre y el bebé", dice.
Ni pueden predecir con fiabilidad los estudios en ratones lo los efectos que producirá en el cerebro de una persona. Melissa Parisi, la directora de la División de Discapacidades Intelectuales y de Desarrollo del Instituto Nacional para la Salud Infantil y Desarrollo Humano, califica el trabajo de Bartesaghi y Bianchi de "muy prometedor" pero cree que puede faltar mucho para la consecución de un tratamiento. "Hemos curado el ELA en ratones mil veces, pero aún no disponemos de un tratamiento para humanos", dice Parisi. "Los humanos son mucho más complicados".
Ayuden a mi hijo
Cuando le pregunté a Bianchi si su objetivo real era reducir la tasa de abortos de los fetos con síndrome de Down, neutralizó la pregunta. "Nuestro objetivo es, con suerte, mejorar la neurocognición y, con esto, proporcionar a los futuros padres un mensaje de esperanza", explica. "Lo que decida hacer la gente con esa información es asunto suyo".
Pero si Bianchi, u otros, sí alcanzaran el éxito con una terapia farmacéutica, esta opción plantearía unas nuevas y complejas decisiones a los futuros padres y sus médicos. Los que hoy se inclinarían por abortar podrían reconsiderarlo. Otros podrían cuestionar lo que significa intentar alterar la cognición.
"Cuando descubres por primera vez de que vas a tener un bebé con síndrome de Down, tu reacción instintiva es: 'Esto es un problema - ¿cómo lo podemos resolver?'" dice Amy Julia Becker, que tiene una hija, Penny, que padece del trasto o. Becker, que vive en Connecticut (EEUU) y escribe con frecuencia sobre el síndrome de Down, dice que ha cambiado su actitud: "Penny tiene casi 10 años. Ya no lo veo como un problema que necesite solucionarse". Encontraría más fácil de digerir el concepto de un tratamiento para los problemas cardíacos que afectan a muchas personas con el síndrome de Down, pero "¿la parte de la cognición? Me siento bastante neutral acerca de eso", dice. "Me da la sensación de que la cognición está más entrelazada que los defectos de corazón con quién es esa persona".
Foto: Una ratona embarazada del Instituto de Investigaciones de Madre e Hijo del Centro Médico de la Universidad Tufts.
Pero muchos padres estarían dispuestos a hacer malabarismos por conseguir un fármaco prometedor. "Me daba mucho miedo no estar haciendo todo lo que pudiera", recuerda Liz O´Hara, una profesora de primaria de Connecticut, del embarazo de su hijo Michael, que nació en julio y fue diagnosticado en la fase prenatal con el síndrome de Down. Tomó megavitaminas y suplementos de colina, probó la acupuntura y redujo su consumo de gluten y productos lácteos. Decidió rechazar la opción de tomar Prozac por temor a los efectos secundarios, pero habría recibido con entusiasmo un tratamiento que hubiese sido bien estudiado y declarado seguro. "Parte de mí haría cualquier cosa para... no quiero decir arreglar a mi hijo, pero ayudar a mi hijo", asegura.
Hasta ahora, las terapias fetales se han reservado para los casos críticos – una cirugía cardíaca para salvar la vida del bebé, por ejemplo. Haydar dice que ha hablado con Bianchi acerca de los "importantes obstáculos sociales" de intentar intervenir por cualquier motivo que no sea prevenir la muerte del bebé. "Es obvio que existe un desafío a la hora de hablar de las terapias fetales", dice. "No quieres andar trasteando con un feto en desarrollo, afectando potencialmente a ese individuo y su familia durante el resto de su vida, a no ser que estés obligado a ello para salvarle la vida".
Haydar dice que Bianchi y él imaginan cómo aconsejarían a los padres. Por ejemplo: Se le informa a una mujer en la consulta de su médico de que su feto padece del síndrome de Down, con la probabilidad acompañante de padecer discapacidades intelectuales y defectos de corazón. Entonces el médico diría: "Existe un nuevo tratamiento, una píldora que reducirá las probabilidades de discapacidades intelectuales por entre el 50% y el 80%", dice Haydar. "Ese es el mejor de los casos. Pero siempre que entables una conversación sobre cualquier cosa prenatal, esas conversaciones son complicadas, porque existe un amplio abanico de sentimientos que tienen las personas. Diana y yo hablamos mucho de esto".
Bianchi dice que recibe correos electrónicos con mucha frecuencia que preguntan por algún tratamiento prenatal. Para las personas indecisas sobre criar un niño con síndrome de Down, la promesa de un fármaco que mejore los procesos cognitivos podría inclinar la balanza hacia llevar el embarazo a término. "Yo espero que cambie la conversación", concluye Bianchi. "Eso enviaría el mensaje de que no nos rendimos con tu hijo, que tu hijo tiene opciones para poder mejorar".
Bonnie Rochman es una periodista especializada en salud y ciencia de Seattle (EEUU) que trabaja en un libro sobre cómo el campo de la genética está dando nueva forma a la experiencia de la infancia.