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Imágenes del cerebro de pacientes con la enfermedad de Huntington. Cortesía de Frank Gaillard y Mostafa Mahmoud El Feky | Radiopaedia.org

Biomedicina

Una terapia génica por inyección podría ser la cura para la enfermedad de Huntington

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Después de 25 años del descubrimiento del origen de esta enfermedad, ha comenzado un prometedor ensayo clínico que pretende bloquear el gen que causa la producción anormal de huntingtina, la proteína culpable de esta patología. 

  • por Emily Mullin | traducido por Mariana Díaz
  • 26 Febrero, 2018

Durante 15 años, Michelle Dardengo observó impotente cómo su padre perdía la memoria y se deprimía cada vez más. Como su cuerpo también fallaba, ya no podía cuidarse solo. Murió en 2003 a la edad de 68 años. La enfermedad de Huntington le había quitado la vida.

Para Dardengo, que vive en Vancouver, Canadá, el dolor no fue solo perderlo. Sabía que había una posibilidad del 50% de que ella hubiera heredado la mutación genética responsable de la muerte de su padre.

Comenzó a notar las primeras señales en sí misma en 2015, cuando tenía 52 años. En su trabajo, que incluía el desarrollo el software, le costaba mantenerse al día. Paseando a sus perros todos los días, vio que su equilibrio empezaba a tambalearse. Cuando fue a ver a un médico para hablar sobre sus síntomas, ella ya era consciente del sombrío diagnóstico que le esperaba.

Sin embargo, mientras lo enfrenta, Dardengo no pierde la esperanza y se ha unido a un estudio que está probando un fármaco experimental que evita los estragos de la enfermedad.

La enfermedad de Huntington es un trastorno genético que causa que las células nerviosas del cerebro se descompongan gradualmente, lo que produce un daño cerebral irreversible. No hay cura, solo medicamentos para ayudar a controlar los efectos secundarios como la depresión y los movimientos involuntarios. Eventualmente, las personas pierden su capacidad de pensar, caminar y hablar.

El fármaco que está probando Dardengo, fabricado por Ionis Pharmaceuticals, es una de las pocas nuevas terapias en desarrollo cuyo objetivo es alterar la raíz genética de la enfermedad y, por lo tanto, ralentizar o revertir el daño. Los científicos conocen la causa de Huntington desde hace 25 años: un error en un gen en particular. Pero debido a que los medicamentos tardan tanto en desarrollarse, no hace tanto que los tratamientos genéticos han comenzado a salir del laboratorio para tratar a los primeros pacientes.

A lo largo de la carretera

Michelle Dardengo en 2016.

Foto: Michelle Dardengo en 2016. Cortería de Michelle Dardengo

Los investigadores descubrieron el gen de Huntington, HTT, en 1993 mediante el estudio de familias afectadas por la enfermedad. Todos los seres humanos tienen este gen, pero las personas con Huntington tienen una versión mutada que contiene segmentos repetidos, letras adicionales de ADN que no deberían estar allí, una especie de tartamudeo genético.

Los científicos se dieron cuenta de que estas repeticiones hacen que el gen produzca versiones anormales de una proteína llamada huntingtina. En su forma normal, esta proteína es necesaria para el desarrollo del cerebro, pero las versiones aberrantes se agrupan en las células nerviosas del cerebro, como bolas de espagueti, causando daños con el tiempo.

Es difícil tratar la enfermedad con medicamentos convencionales de "molécula pequeña", que pueden encapsularse fácilmente. Ahora los científicos están desarrollando tratamientos que, en lugar de tener la proteína huntingtina en el punto de mira, intentan evitar que se produzcan segmentos genéticos repetidos. Estas nuevas terapias están destinadas a detener la enfermedad, en lugar de solo tratar los síntomas, como hacen los medicamentos tradicionales.

El fármaco experimental de Ionis utiliza una técnica conocida como "silenciamiento génico" que implica el uso de hebras de ADN modificadas químicamente para "enmasillar" el mecanismo de copia genética del gen HTT antes de que pueda producir proteínas dañinas de huntingtina.

En un pequeño ensayo clínico, cuyos resultados iniciales se publicaron en diciembre, el fármaco redujo los niveles de huntingtina en 46 personas con la enfermedad de Huntington en una etapa temprana, convirtiéndolo en el primera prueba capaz de conseguir estos resultados. "Las respuestas que estamos viendo son tan buenas como podríamos esperar", afirma el líder del ensayo en Canadá, Blair Leavitt, de la Universidad de British Columbia.

Dardengo fue la primera paciente en recibir las inyecciones de ese ensayo, que tardan en ponerse alrededor de 40 minutos. El proceso consiste en insertar una aguja grande en la columna para que el líquido cefalorraquídeo pueda llevar el medicamento al cerebro. Todavía no sabe si recibió el medicamento o un placebo y sus síntomas aún no han mejorado. Pero, según Dardengo, "la posibilidad de que fuera un placebo no me importaba. A veces siento que gané la lotería".

La siguiente fase del ensayo durará más tiempo e incluirá a varios cientos de pacientes en América del Norte. Dardengo será una de ellos.

El jefe de investigación de Ionis, Frank Bennett, señala que, si el medicamento funciona, el objetivo será tratar a los pacientes lo antes posible, tal vez incluso antes de que comiencen a mostrar algún síntoma. "Nuestra esperanza es que podamos estabilizar a las personas y existe la posibilidad de que algunos de sus síntomas realmente se reviertan y puedan mejorar", asegura Bennett.

Para familias como la de Dardengo, esto podría cambiar su vida. En Estados Unidos cerca de 30.000 personas padecen la enfermedad de Huntington y más de 200.000 han heredado la mutación genética de su padre, lo que les da un 50% de probabilidades de desarrollar la patología.

Al igual que muchos padres con Huntington, Dardengo siempre ha temido que sus hijos (ella tiene dos, ambos con 20 años) y sus futuros nietos desarrollen la enfermedad. Además de su padre, su abuelo tenía Huntington, al igual que cuatro de sus hermanos. Ahora, sin embargo, ella no se preocupa tanto por el futuro; se muestra optimista y piensa que el fármaco de Ionis funcionará.

"El mayor impacto del éxito del ensayo sería la esperanza para las familias", dice Leavitt. "Nunca ha existido ningún medicamento que haya tenido efecto sobre esta enfermedad".

Otros enfoques

Varios estudios diferentes basados ​​en genes de Huntington están en desarrollo. Wave Life Sciences está probando dos terapias de "silenciamiento genético" en ensayos clínicos. Sangamo Therapeutics, Spark Therapeutics y UniQure están desarrollando terapias génicas que utilizan un virus diseñado para transportar material genético a las células cerebrales con la intención de detener la producción de la huntingtina anormal.

Se necesitaría cirugía cerebral para administrar estas terapias, pero los investigadores creen que sería un procedimiento de una sola vez, como ocurre con otras terapias genéticas. El director médico de UniQure, Steven Zelenkofske, afirma que la compañía planea comenzar un ensayo clínico a finales de este año o comienzos de 2019.

Algunos investigadores están estudiando nuevas técnicas como la herramienta de edición de genes CRISPR, para luego poder usarla como un arma contra el gen mutado.

Incluso si estos enfoques funcionaran, podría hacer falta un año o más para que los pacientes comiencen a ver los resultados. Y dado que la enfermedad de Huntington tarda un tiempo para desarrollarse, saber si esos efectos son duraderos llevará aún más tiempo.

Aun así, las familias y los investigadores están entusiasmados con la nueva ola de tratamientos, según el director sénior de asuntos científicos de la Sociedad de Enfermedades de Huntington de América, George Yohrling. El centro de atención telefónica y el sitio web de la organización para poner en contacto a los pacientes de Huntington con los ensayos clínicos experimentaron en diciembre un aumento en llamadas y tráfico hacia la web, después de que Ionis anunciara sus resultados iniciales. "Hay un sentimiento de optimismo en la comunidad que nunca antes había experimentado", asegura Yohrling.

Este optimismo podría toparse con realidades más duras. Las enfermedades cerebrales son muy difíciles de tratar. En las últimas dos décadas, los fabricantes de medicamentos han lanzado 99 ensayos clínicos que investigan 41 compuestos diferentes para Huntington, pero solo se han aprobado dos medicamentos que solo controlan los síntomas.

Dardengo sabe que a lo mejor no se beneficia del fármaco, pero eso no ha acabado con su optimismo. "Incluso si esto no me ayuda, es una oportunidad de ayudar a otras personas con esta enfermedad", concluye Dardengo.

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