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Biomedicina

Un análisis de sangre para predecir y salvar a los bebés prematuros

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Los nacimientos prematuros son la principal causa de muerte en los niños menores de cinco años. Pero hay pruebas que sugieren que el ARN presente en la sangre materna podría convertirse en una señal de alerta para tomar medidas preventivas que ayuden a la salud de la madre y el hijo

  • por Bonnie Rochman | traducido por Ana Milutinovic
  • 11 Marzo, 2019

15 millones de bebés nacen de forma prematura cada año. La hija del bioingeniero Stephen Quake, Zoe, es una de ellas: nació mediante una cesárea de emergencia después de que Quake y su esposa, Athina, salieran corriendo a urgencias a medianoche, un mes antes de la fecha prevista del nacimiento de Zoe. El bebé pasó su primera noche en una incubadora, y su padre, que entonces trabajaba en Caltech (EE. UU.), se preguntaba por qué los nacimientos no podían ser algo más predecible. 

Esa idea se quedó grabada en la mente de Quake. Meses antes de que Zoe comenzara su tercer año de secundaria, su padre anunció que había desarrollado un análisis de sangre materna que podría alertar a las mujeres con probabilidades de sufrir un parto prematuro, antes de las 37 semanas completas de gestación. Desde entonces, se ha involucrado en una start-up para comercializar la tecnología y crear una prueba sencilla y barata a la que las mujeres podrían someterse alrededor del sexto mes de embarazo.

Este reportaje analiza en profundidad una de nuestras 10 Tecnología Emergentes de 2019: Predicción de nacimientos prematuros

La prueba de prematuridad de Quake no fue su primer proyecto relacionado con la salud prenatal. Cuando Athina estaba embarazada de Zoe, se sometió a una amniocentesis, una biopsia invasiva con aguja para detectar el síndrome de Down y otros trastornos. Aunque la realice un médico con mucha experiencia, la prueba sigue planteando un pequeño riesgo de aborto involuntario, algo muy preocupante para los futuros padres. Quake recuerda: "Pensé: 'Dios mío, es horrible que haya que arriesgarse a perder al bebé para hacer una prueba de diagnóstico'".

Convencido de que tenía que haber una forma mejor de hacerlo, se puso a trabajar en análisis de sangre no invasivos que pudieran ofrecer casi la misma información que la amniocentesis pero con menos riesgos. Utilizó fragmentos del ADN fetal que flota en la sangre materna para echar un vistazo a la composición genética del feto. Más de una década después, varias compañías de biotecnología ofrecen una versión de pruebas similares para el síndrome de Down y otros trastornos a mujeres embarazadas en clínicas de todo el mundo.

"Pensé: 'Dios mío, es horrible que haya que arriesgarse a perder al bebé para hacer una prueba de diagnóstico'".

Cada vez se están desarrollando más tipos de análisis de sangre, a menudo llamados "biopsias líquidas", para varias aplicaciones, incluida la detección de cáncer en etapa temprana y los que revelan si un corazón trasplantado está siendo rechazado por el receptor. En 2014, Quake encontró neuronas moribundas en la sangre de pacientes con enfermedad de Alzheimer, un hallazgo que se está utilizando para desarrollar pruebas para enfermedades neurodegenerativas y autoinmunes.

Predecir el nacimiento prematuro sería otro avance importante. A nivel mundial, más del 10 % de los bebés nace de forma prematura, un problema de salud pública que trasciende los límites socioeconómicos y geográficos. En los países en vías de desarrollo, como Malaui, la cifra de nacimientos prematuros asciende al 18 %, el más alto del mundo.

Las complicaciones del nacimiento prematuro son la principal causa de muerte en niños menores de cinco años en todo el mundo. Los bebés prematuros suelen tener infecciones, dificultades de aprendizaje y problemas de vista y audición. En los países pobres, los bebés que nacen muy prematuros a menudo no sobreviven. En los países ricos suelen conseguirlo, pero a veces con consecuencias a largo plazo, incluidos problemas de comportamiento y trastornos neurológicos como la parálisis cerebral. También hay un factor económico: los bebés nacidos prematuros cuestan, de media, 10 veces más durante el primer año de vida que aquellos cuyo nacimiento no tuvo ningunas complicaciones.

Otro ejemplo lo vivió la directora creativa en la sede corporativa de Starbucks en Seattle (EE.UU.), Jen Sinconis, cuyos gemelos llegaron sin aviso a las 24 semanas de gestación en 2006. Los embarazos de gemelos se consideran de alto riesgo, pero el embarazo de Sinconis no presentaba problemas hasta que comenzó a tener lo que ella supuso que eran las contracciones de Braxton Hicks, que pueden ocurrir semanas antes del nacimiento mientras el útero se prepara para el parto. Estaba equivocada, y sus gemelos nacieron seis horas más tarde.

Uno de los chicos de Sinconis en la UCI.

Foto: Uno de los chicos de Sinconis en la UCI. Crédito: Cortesía de Jennifer Sinconis.

Aidan pesaba 850 gramos y tuvo que pasar tres meses en el hospital; Ethan solo alcanzó los 624 gramos y su estado era peor. Tuvo que llevar oxígeno durante la mayor parte de su primer año de vida y apenas se salvó con una traqueotomía. Sinconis recibió una inyección de surfactante tan pronto como llegó al hospital para ayudar a desarrollar los pulmones de sus hijos, pero si hubiera existido una prueba capaz de alertar a su médico del riesgo de un parto prematuro, podía haber recibido el medicamento antes, cuando posiblemente podía haber influido más. La madre afirma: "Si hubiera sabido que iban a nacer prematuramente, toda nuestra vida hubiera sido diferente".

La atención médica de los niños costó más de 1.750.000 euros y continuó mucho después de que abandonaran el hospital. Los bebés permanecieron aislados en su casa durante los primeros tres años y medio de su vida; Sinconis apenas puede recordar todos los médicos y terapeutas que han visto durante esos años. Su esposo y ella se vieron obligados a vender su casa, liquidar sus cuentas de jubilación y ahorro hasta que acabaron declarándose en bancarrota para lidiar con los casi 400.000 euros que el seguro no cubría. Ahora los niños tienen 12 años y han alcanzado casi del todo el desarrollo de otros niños de su edad. Pero sus padres apenas están empezando a salir de sus problemas económicos. Sinconis afirma: "Estamos muy pendientes ​​de encontrar una forma de predecir el nacimiento prematuro".

Las gemelas de Jen Sinconis llegaron a las 24 semanas en 2006. Ahora 12, los niños están mayormente sanos.

Foto: Los gemelos de Jen Sinconis nacieron con 24 semanas en 2006. Ahora tienen 12 años, y los niños están sanos. Crédito: Cortesía de Jennifer Sinconis.

Una prueba prometedora

A sus 17 años, ahora Zoe "ha crecido y está completamente sana", dice Quake, quien ha sido profesor de la Universidad de Stanford (EE. UU.) durante los últimos 14 años. Sin embargo, desde que su hija nació ha tenido en mente la idea de descubrir cómo predecir el parto prematuro. El padre recuerda: "Me parecía la próxima gran montaña para escalar. Las pruebas prenatales no invasivas estaban generando confianza. El nacimiento prematuro fue como el monte Everest."

Quake sabía que no había diagnósticos capaces de identificar qué mujeres embarazadas darían a luz demasiado pronto. El mejor indicador es haber dado a luz a un bebé prematuro antes, algo que no sirve para nada en una mujer primeriza. Además, el parto prematuro puede estar causado por múltiples factores: infección, gemelos o incluso el estrés. El director de genética reproductiva en el Centro Médico Irving de la Universidad de Columbia (EE. UU.), Ronald Wapner, detalla: "No sabemos del todo qué es lo que provoca el nacimiento prematuro. Lo estamos empezando a descubrir".

Quake también sabía que las mediciones directas de ADN no ayudarían. Analizar el ADN de un bebé, heredado de sus padres, es fundamental para evaluar el síndrome de Down porque puede revelar la presencia de un cromosoma adicional. "Es una cuestión genética", explica Quake. Pero la investigación ha demostrado que el perfil genético del bebé hace una contribución mínima a la prematuridad. Así que Quake se centró en el primo molecular del ADN, el ARN. Estas moléculas son más difíciles de detectar en la sangre (son de corta duración), pero proporcionarían datos más relevantes, según Quake, porque sus niveles aumentan y disminuyen de acuerdo con lo que ocurre en el cuerpo de una persona. ¿Era posible que los embarazos problemáticos estuvieran haciendo sonar esta señal de alarma?

"Dios mío, ¿es posible que hayamos descubierto una manera de predecir el nacimiento prematuro?"

Quake y su equipo, en el que participaba la estudiante graduada de su laboratorio Mira Moufarrej, analizaron las muestras de sangre de 38 mujeres afroamericanas consideradas en riesgo de parto prematuro, en algunos casos porque anteriormente habían tenido un bebé prematuro. En general, en EE. UU. nacen prematuramente alrededor de un 50% más de niños negros que los blancos. Trece de esas mujeres acabaron dando a luz prematuramente. Al analizar las moléculas de ARN en su sangre, los investigadores encontraron siete genes cuyas señales de actividad cambiantes, tomadas en conjunto, parecían predecir qué bebés habían nacido prematuramente.

A Quake le sorprendió el resultado. El investigador recuerda que pensó: "Dios mío, ¿es posible que hayamos descubierto una manera de predecir el nacimiento prematuro? Todavía estamos tratando de entender la biología de estos siete genes". Aún no está claro si estas señales derivan de la madre, de la placenta o del bebé. Quake cree que están "reflejando que la respuesta de la madre al desvío del embarazo". En otras palabras, "parece que todo se está descarrilando y la madre responde a ello", detalla.

El codirector del Instituto de Investigación de Salud Materna e Infantil de Stanford e investigador principal de su Centro de Investigación de la Prematuridad, David Stevenson, afirma: "Lo bueno de este enfoque es que nos permite ver la conversación entre la madre, el feto y la placenta. Es como espiar. Ahora podemos acceder a esa información mientras se están comunicando, lo que nos ayuda a comprender lo que sucede durante el embarazo".

La esperanza de un nuevo un tratamiento

Hace quinientos años, fascinado por su disección anatómica del útero de una mujer embarazada que había muerto, Leonardo da Vinci escribió que quería desentrañar los secretos de la concepción y del nacimiento prematuro. Nunca lo hizo, e incluso hoy en día, hay relativamente pocas respuestas. Quizás el poco conocimiento sobre el tema ha provocado que las compañías farmacéuticas no vean el parto prematuro como un área prometedora de inversión. De hecho, es "uno de los temas más descuidados", critica la codirectora de la gestión de herramientas y descubrimientos de salud materna, neonatal e infantil de la Fundación Gates, Sindura Ganapathi, que junto con March of Dimes y CZ Biohub, una iniciativa médica financiada por Mark Zuckerberg y su esposa Priscilla Chan, han financiado el trabajo de Quake.

Ganapathi opina: "Necesitamos muchas más intervenciones. Nuestro arsenal está bastante limitado".

Esta prueba podría ser un primer paso hacia nuevos medicamentos o tratamientos. Saber quién está en riesgo permitiría que las mujeres estuvieran más preparadas. Por ejemplo, podrían elegir un hospital con una unidad de cuidados intensivos neonatales o trabajar con un obstetra que les recete progesterona, un medicamento que a veces se administra para intentar prolongar el embarazo. Wapner detalla: "Se trata de un tratamiento personalizado. Todavía no hemos podido identificar cómo funciona la progesterona y a quién le va mejor. El ARN podría ayudarnos a comprender mejor quién debe recibir estos medicamentos".

Esta nueva ventana sobre el embarazo podría dar lugar a aplicaciones más allá del parto prematuro. El experto opina: "Desde el punto de vista de hacia dónde debe ir esto, se podría considerar el desarrollo placentario, el desarrollo fetal y la interacción materno-fetal. El ARN ha sido el hermanastro del ADN hasta hace muy poco. Pero ofrece una buena pista sobre cómo diferenciar quiénes corren el riesgo de tener un parto prematuro, y podría brindarnos una mejor manera de evaluar lo que sucede durante el embarazo".

En línea con eso, Quake ha creado una start-up, llamada Akna Dx, con grandes objetivos. Ha recaudado casi nueve millones de euros de inversores entre los que destaca Khosla Ventures de Menlo Park (EE.UU.). Su CEO y cofundador, Maneesh Jain, explica: "Nuestra idea es desarrollar pruebas sanguíneas para ofrecer la información clave. ¿Cuál es la edad gestacional del feto? ¿Está la madre en riesgo de tener un parto prematuro o depresión posparto severa? El embarazo suele ser una gran caja negra. Queremos tener una idea de lo que está sucediendo por dentro para poder actuar".

Otros expertos creen que hacen falta más pruebas para afirmar que el ARN es capaz de ofrecer esta información. Esto se debe a que hay muchos factores diferentes que pueden contribuir a la prematuridad, y no está claro cómo los biomarcadores de Quake actuarán en una población más amplia. "La dificultad reside en el hecho de que el parto prematuro no lo causa un solo factor", explica la directora del Instituto Nacional de Salud Infantil y Desarrollo Humano Eunice Kennedy Shriver, Diana Bianchi, experta en pruebas prenatales no invasivas.  Una infección, la placenta afectada, estrés materno, un embarazo gemelar: todo esto y más puede desencadenar un parto prematuro. La directora añade: " Steve pudo distinguir con precisión a las mujeres con riesgo de parto prematuro, pero solo en un grupo muy pequeño".

Quake reconoce que sus hallazgos iniciales deben validarse a través de un gran ensayo clínico antes de lanzar cualquier prueba para uso comercial. El equipo de Quake está trabajando para confirmar que los resultados de las mujeres afroamericanas se mantienen en otros grupos. Sus colaboradores, incluidos algunos de los cofundadores de Akna, están recolectando muestras de sangre de 1.000 mujeres embarazadas.

El investigador concluye: "Esperamos que esto salve muchas vidas. Eso es lo que estamos buscando. Pero solo estamos al principio de la historia. Es un área muy fértil, valga la redundancia".

*Bonnie Rochman es un periodista de ciencia y salud y autora de 'The Gene Machine'.

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