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Biotecnología

Estos cerdos CRISPR podrían ayudarnos a evitar futuras pandemias

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Pig Improvement Company trabaja para erradicar la enfermedad de la oreja azul con ediciones en el genoma de los animales. Si el enfoque demuestra ser seguro y eficaz, podría replicarse para crear humanos resistentes a las próximas pandemias que azoten a nuestra civilización 

  • por Antonio Regalado | traducido por Ana Milutinovic
  • 22 Diciembre, 2020

Cuando el coronavirus (COVID-19) empezó a expandirse por todo el mundo, los países decidieron paralizar sus economías para que la gente se quedara en casa. Muchos pensaron que eso sería suficiente para frenar la pandemia. Si hubiéramos prestado más atención a los cerdos, las cosas podrían haber sido diferentes. Cuando se trata de controlar virus transmitidos por el aire, el epidemiólogo y veterinario al mando Pig Improvement Company, Bill Christianson, cree "que nos engañamos a nosotros mismos sobre lo efectivos que podemos llegar a ser".

La empresa que dirige vende cerdos de mayor calidad a la industria porcina, que lleva 34 años combatiendo una enfermedad viral llamado síndrome respiratorio y reproductivo porcino (PRRS, por sus siglas en inglés).

En los puercos, el patógeno desencadena una dolencia conocida como oreja azul, por uno de sus síntomas más visibles. Cuando surgió por primera vez, en la década de 1980, simplemente se la denominó como la "enfermedad misteriosa de los cerdos". Si una cerda preñada se infecta con PRRS (que se pronuncia "purs"), sufrirá un aborto espontáneo o dará a luz a crías marchitas y muertas. Christianson afirma: "[La oreja azul] es peor para los cerdos que la COVID-19 para nosotros". 

Para detener el PRRS, así como otras enfermedades, los criadores de cerdos emplean técnicas conocidas por cualquiera que haya intentado esquivar la COVID-19. Antes de entrar a un establo seguro de cerdos, hay que tomarle la temperatura a la persona que entra, que se tiene que duchar y cambiar de ropa. Las pocilgas se bañan con luz ultravioleta y los suministros de comida se desinfectan. Luego está el cuestionario sobre el "último contacto con cerdos". ¿Vio algún cerdo fuera de su trabajo? ¿Ha estado en alguna feria de animales? (Responder afirmativamente significa confinarse dos semanas lejos del lugar de trabajo). 

A pesar de las precauciones, el virus puede infiltrarse. Una vez dentro, se propaga rápidamente. La rápida "despoblación" (es decir, el sacrificio) de los animales es la forma más eficaz de eliminar el virus. En los años malos, los criadores de cerdos estadounidenses pueden perder cerca de 500 millones de euros debido al PRRS. 

Últimamente, la empresa de Christianson, que es una filial de la compañía británica de genética animal Genus, está intentando algo diferente. En vez de tratar de aislar a los animales del medio ambiente, ha apostado por modificar a los propios cerdos. En una instalación experimental en EE. UU. (la ubicación se mantiene en secreto por razones de seguridad), la empresa tiene un centro de fecundación in vitro (FIV) porcina y un laboratorio donde los óvulos porcinos se editan genéticamente mediante la herramienta CRISPR, la revolucionaria tijera genética. 

Durante una visita virtual, un trabajador llevaba un teléfono inteligente por el laboratorio de edición hasta el área de gestación, donde las cerdas pasan nueve meses hasta dar a luz; o "parir" que es el término de los ganaderos. Luego pasó a una sala de hormigón donde los lechones editados genéticamente gruñían y miraban a la cámara. Según la empresa, estos cerditos son inmunes al PRRS porque sus cuerpos ya no contienen el receptor molecular al que se adhiere el virus. 

Cualquier virus ataca a las células al fusionarse con ellas e inyectarles su carga genética. En el caso de la COVID-19, el virus se adhiere a un receptor llamado ACE-2, que es común en las vías respiratorias y las células pulmonares, razón por la cual la enfermedad causa problemas respiratorios. En cuanto al PRRS, se trata del receptor de los glóbulos blancos CD163. Estos cerdos experimentales no tienen el gen CD163 completo porque una parte fue eliminada con edición genética. Si no hay receptor, no hay infección. 

"Nunca pensé que sería tan claro... pero parece que funciona en todo tipo de cerdos y contra todas las cepas del virus", Bill Christianson.

Según la investigación inédita de la empresa, los intentos de infectar a los cerdos editados genéticamente con el PRRS no han tenido éxito. Christianson admite: "Nunca pensé que sería tan claro. Pero parece que funciona en todo tipo de cerdos y contra todas las cepas del virus". 

Hace dos años, se hizo famoso un lamentable experimento similar en humanos. En un intento desastrosamente imprudente, científicos chinos editaron embriones humanos con CRISPR con la esperanza de hacerles inmunes al VIH, el virus que provoca el sida.

Esos investigadores también soñaban con detener la enfermedad mediante la eliminación de un receptor. El problema consistía en que la tecnología no estaba lista para cumplir un objetivo tan ambicioso de forma segura. Aunque la herramienta CRISPR es muy versátil, carece de precisión y la cirugía del ADN creó algo parecido a cicatrices genéticas en las gemelas que nacieron de este experimento. 

En septiembre, un grupo internacional de expertos de alto nivel dijo que nadie debería intentar modificar a bebés de nuevo "hasta que se haya determinado claramente la posibilidad de realizar cambios genómicos precisos de manera eficiente y fiable sin cambios no deseados en los embriones humanos".

Pero, en cuanto los cerdos, el momento para la modificación genética es ahora y sus beneficios podrían verse pronto. Genus espera obtener la aprobación para vender sus cerdos en EE. UU. y en China a partir de 2025. Sus instalaciones experimentales ya albergan a centenares de cerdos editados genéticamente y miles de sus descendientes, probablemente la mayor cantidad del mundo. (Ver el artículo sobre la aprobación regulatoria de los animales transgénicos para consumo humano).

Para el investigador de la Universidad de Illinois (EE. UU.) Raymond Rowland, que participó en la creación de los primeros animales a prueba de PRRS, la edición de genes es "en su sentido más amplio, una forma de crear una vida más perfecta" para los cerdos y sus cuidadores. "El cerdo nunca contrae el virus. No necesita vacunas; no hace falta someterlos a pruebas de diagnóstico. Todo eso ya está eliminado", asegura. 

Cerdos de élite

La novela Un mundo feliz (en inglés Brave New World) del escritor Aldous Huxley comienza con un recorrido por el "Centro de Incubación y Condicionamiento de Londres" (Reino Unido), donde se producen los niños de una sociedad futura a través de un proceso de probeta bajo un cartel en el que pone "COMUNIDAD, IDENTIDAD, ESTABILIDAD". Los letreros en las instalaciones de Genus principalmente tienen que ver con el control de temperatura y lavado de manos, pero, el concepto no es muy diferente. Cada cerdo tiene su número, se monitoriza y se somete a pruebas de ADN para determinar sus cualidades genéticas. 

La empresa gestiona a los animales que identifica como los más sanos y de más rápido crecimiento, para tener las crías más grandes. Luego, estos cerdos, que Genus denomina "germoplasma de élite", se reproducen en "las granjas multiplicadoras" y son adquiridos por fabricantes de todas partes, desde Iowa (EE. UU.) hasta Beijing (China), que los crían más. 

La compañía lleva varios años utilizando la secuenciación genómica para identificar los cerdos con rasgos deseados y para manejar sus programas de cría. En 2015, firmó un acuerdo de licencia exclusiva para la edición genética de cerdos y ganado mediante la tecnología de la empresa Caribou Biosciences, fundada por la científica de la Universidad de California en Berkeley (EE. UU.) Jennifer Doudna, quien en octubre pasado compartió el Premio Nobel por el desarrollo de CRISPR.

Como la empresa porcina no tenía experiencia en ingeniería genética, empezó a contratar a biólogos de plantas, como su directora científica, Elena Rice, genetista de origen ruso trabajó 18 años en Monsanto, principalmente en el desarrollo de plantas de maíz modificadas genéticamente para lograr un mayor crecimiento y resistencia a la sequía. Rice admite: "Las plantas nunca me llegaron a emocionar. Un cerdito o un ternero sí me emocionan mucho. Nos entran ganas de abrazarlos; queremos que estén sanos. Es como tener un hijo. No queremos que se pongan malos". 

El centro de investigación de Genus está organizado para realizar el proceso de edición de forma rápida, en muchos animales. Las cerdas son anestesiadas y llevadas a la sala quirúrgica, donde los veterinarios extraen los óvulos de sus ovarios, los trasladan al laboratorio, donde se fertilizan y se les introducen las moléculas CRISPR. Dos días después de esa edición genética, los embriones, que entonces en ese momento solo tienen unas pocas células más, se introducen en las cerdas. 

CRISPR se ha hecho famoso por su capacidad de cortar regiones predeterminadas del ADN, pero, en la práctica, la tecnología tiene cierta aleatoriedad. Si se dirige a un punto del genoma, lo modificará en una de varias formas posibles. Los cambios no planeados, o "fuera del objetivo", también pueden aparecer en lugares lejanos del genoma. 

En cuanto las plantas, esta aleatoriedad no representa un gran problema. Un cambio genético exitoso en una sola semilla (un "caso", como lo llaman los ingenieros de plantas) se puede multiplicar con bastante rapidez en un millón más. En los cerdos, es necesario crear ediciones idénticas en muchos animales para establecer una población de cerdos para la reproducción. 

En los experimentos con células porcinas, los investigadores de Genus han probado muchas ediciones posibles del gen CD163, en busca de aquellas más predecibles. Pero, incluso con tales esfuerzos, los cerdos que nacen solo presentan la edición correcta entre el 20 % y el 30 % de las veces.

Los lechones cuyos genomas tienen errores terminan como compost. El biólogo molecular con una función importante en el programa Mark Cigan afirma: "Quiero transmitir que esta tecnología no es sencilla. Una persona puede ser buena o mala en esta tecnología. Debemos ser rigurosos, porque queremos un cambio predecible en todos los cerdos. Tiene que ser el mismo cambio cada vez".

Erradicar la gripe

Aunque el PRRS es el gran problema en EE. UU., Genus y otras empresas creen que también pueden lograr que los cerdos se vuelvan inmunes a otros virus. Están explorando si la edición genética podría crear animales incapaces de contraer la peste porcina africana, una enfermedad que está muy extendida en China y que desde 2018 ha provocado la pérdida de la mitad de los cerdos de ese país. Los investigadores como Rowland consideran que los cerdos editados también podrían tener el beneficio indirecto de reducir la posibilidad de que ciertos virus se propaguen de los cerdos a los humanos.

Los orígenes de la COVID-19 aún no se han determinado, pero, la teoría predominante es zoonosis, es decir, que saltó de los animales a las personas. Dado que los cerdos no contraen el nuevo coronavirus, probablemente no desempeñaron ningún papel en la aparición de la COVID-19. Pero se sabe que las granjas de cerdos pueden ser el lugar de origen de las pandemias de gripe. Los cerdos pueden contraer la gripe aviar y la humana, además de la porcina. Eso los convierte en el recipiente de una mezcla peligrosa en el que los virus de la gripe pueden intercambiar segmentos de ADN entre sí.

Este intercambio de partes genéticas puede producir un nuevo virus de la gripe que se propagaría entre las personas y para el que no tendrán inmunidad. La gripe porcina H1N1 de 2009 contaba con elementos virales de aves, cerdos y humanos. En Estados Unidos hubo alrededor de 61 millones de casos: casi 300.000 personas terminaron ingresadas en un hospital y alrededor de 12.500 murieron. La mortal pandemia de gripe de 1918 iba acompañada en EE. UU. por la "gripe porcina", aunque la conexión entre ellas sigue sin estar demostrada. 

Desde el año pasado, Genus cuenta entre sus filas con el científico de la Universidad Estatal de Kansas (EE. UU.) Jürgen Richt, que se dedica a diseñar cerdos resistentes a la gripe. Richt no está seguro de poder lograr que los cerdos se vuelvan completamente inmunes a los virus de la gripe de rápida evolución, pero, tiene la esperanza de poder reducir la velocidad de aparición y transmisión de los patógenos, tal vez incluso lo suficiente para reducir las probabilidades de otra pandemia. "Si hay menos replicación, hay menos mutación, menos intercambio", explica. El resultado final es una menor evolución del virus.

concepto de gen de cerdo editado

Dado que los receptores a los que se adhiere la gripe son tan comunes en el cuerpo, ningún animal podría sobrevivir sin ellos, asegura Richt. Por eso, el proyecto tiene como objetivo eliminar otros genes de proteínas denominadas proteasas, que la gripe y la COVID-19 necesitan como moléculas auxiliares para entrar de manera efectiva a las células. Como existen muchos tipos de gripe, hace falta eliminar más de una proteasa, lo que plantea la pregunta de si los cerdos con demasiados genes eliminados podrían desarrollarse. Si un cerdo fuera una torre de Jenga, ¿cuántos bloques se pueden quitar antes de que el animal se desmorone?

Richt admite: "No conozco el límite de genes eliminados. Por eso hacemos prueba y error. Pero, lo que queremos es hacerlos resistentes a todas las cepas de gripe, a todas las variantes".

Aún no está claro si los cerdos resistentes al PRRS, con un solo receptor eliminado, están sanos y normales. Cigan afirma que la empresa cree que sí; los investigadores no han podido identificar otras diferencias en sus pruebas, que miden cosas como cuánto comen y engordan. Pero, los cambios no planificados pueden ser sutiles. 

Richt recuerda que, hace una década, estuvo involucrado en un intento de hacer que ganado fuera resistente a la enfermedad de las vacas locas. Después de eliminar un gen, notó que los animales habían cambiado. Y explica: "La forma en la que se ponían de pie resultaba curiosa, fue difícil volver a levantarlos. El cuidador me dijo que eran estúpidos, así que tal vez su inteligencia se vio afectada". Con sólo una docena de vacas, nunca pudo comprobarlo, pero, sospecha que el ganado perdió una "función de confort", que, aunque no era vital para la supervivencia, su eliminación provocó un deterioro del sistema sensorial. 

La peste negra

Si la edición genética se perfecciona en los cerdos, una especie tan similar anatómicamente a los humanos que los médicos esperan trasplantar sus riñones a personas algún día, ¿cuáles serán las consecuencias para la gente? El debate sobre la modificación genética humana a menudo se ha reducido a preguntarse si sería moral cambiar el color de los ojos o la inteligencia de un bebé, por ejemplo. Pero, el criadero de cerdos muestra que CRISPR podría ofrecer a las personas unas "vacunas genéticas" innatas contra las peores enfermedades infecciosas que puedan encontrar. 

Los científicos que editaron a los embriones humanos en China para resistir al VIH buscaban un avance así de revolucionario. Y los problemas con los que se encontraron fueron parecidos a los que se enfrenta Genus: no pudieron controlar las ediciones exactas que realizaron y ni estar seguros de que la alteración de un gen (el CCR5) no tendría consecuencias imprevistas. En ese experimento, además, no había segundos intentos. Muchos cuestionaron si el arriesgado plan era médicamente necesario, ya que hay medicamentos capaces de mantener el VIH bajo control durante décadas.

Si la edición genética se perfecciona en los cerdos, una especie tan similar anatómicamente a los humanos que los médicos esperan trasplantar sus riñones a personas algún día, ¿cuáles serán las consecuencias para la gente?

Desde el fiasco chino, las academias de ciencia estadounidenses y británicas han dicho que la edición de genes, cuando resulta lo suficientemente seguro su uso en la reproducción humana, debe evitar la "mejora" de cualquier tipo y limitarse a asumir objetivos más específicos, como evitar que las personas transmitan enfermedades hereditarias a sus hijos como la enfermedad de células falciformes. 

No obstante, otros piensan que es importante dominar la tecnología como posible protección contra futuras pandemias. Eliminar un receptor de las próximas generaciones humanas podría ser una solución alternativa si la sociedad acaba afectada por una tremenda enfermedad incontrolable mediante vacunas o medicamentos, y para la cual no seríamos capaces de desarrollar inmunidad. 

"Nosotros, como especie, debemos mantener la flexibilidad frente a las amenazas futuras para tener el control de nuestra propia herencia", afirmó en 2018 el decano de la Facultad de Medicina de la Universidad de Harvard (EE. UU.), George Daley, al público en Hong Kong (China), en un discurso en el que mencionó "la resistencia a las pandemias globales" como razón para desarrollar las técnicas para modificar a los seres humanos.

La COVID-19 ha demostrado cómo un nuevo germen puede explotar de la nada y extenderse a nivel mundial. La tasa general de muertes por contraer el nuevo coronavirus, quizás del 0,5 %, no amenaza la existencia de la humanidad. Pero ¿qué pasaría si la próxima pandemia se parece más a la peste negra, que se llevó la vida de un tercio o más de la población de Europa en la Edad Media? Es una posibilidad remota, como el impacto de un asteroide. Pero, la capacidad de diseñar a los seres humanos para resistir a algunos gérmenes específicos podría ser una tecnología de por si acaso que vale la pena mantener. 

Por lo que saben de los animales, los científicos de Genus creen que editar a los seres humanos es una idea futurista, pero no imposible. Hace veinte años, Rice habría dicho que era pura ficción, y concluye: "Pero ya somos capaces de llevarlo a cabo con los animales. Ahora tenemos las herramientas".

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