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Mano sujetando un chip

Los órganos en chips son dispositivos microfluídicos capaces de crear condiciones similares a las del cuerpo humano. WYSS INSTITUTE, DE LA UNIVERSIDAD DE HARVARD.

Biotecnología

Esta puede ser la forma definitiva de terminar con los ensayos con animales

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Los investigadores recurren cada vez más a la tecnología de órganos en chips para el análisis de fármacos y otras aplicaciones

  • por Harriet Brown | traducido por
  • 27 Junio, 2024

En la sala estéril de su laboratorio, Sean Moore observa por el microscopio un trozo de intestino cuyos garabatos oscuros y estructuras redondeadas destacan sobre un fondo gris claro. Esta muestra no forma parte de un intestino real, sino que está compuesta por células intestinales humanas contenidas en un diminuto rectángulo de plástico, uno de los 24 llamados "órganos en chips" que su laboratorio compró hace tres años.

Moore, gastroenterólogo pediátrico de la Facultad de Medicina de la Universidad de Virginia ( EE UU), espera que los chips ofrezcan respuestas a un problema de investigación especialmente espinoso. Estudia el rotavirus, una infección común que causa diarrea grave, vómitos, deshidratación e incluso la muerte en niños pequeños. En Estados Unidos y otros países ricos, hasta el 98% de los niños vacunados contra el rotavirus desarrollan inmunidad de por vida. Pero en los países de bajos ingresos, solo un tercio de los niños vacunados adquieren inmunidad. Moore quiere saber por qué.

Su laboratorio utiliza ratones para algunos experimentos, pero los estudios con animales suelen ser ineficaces para identificar tratamientos humanos. Alrededor del 95% de los fármacos desarrollados en animales fracasan en humanos. Los investigadores llevan documentando este problema de traslación al menos desde 1962. "Todas estas empresas farmacéuticas saben que los modelos animales apestan", afirma Don Ingber, fundador del Wyss Institute for Biologically Inspired Engineering de Harvard (Massachusetts, EE UU) y uno de los principales defensores de los órganos en chips. "La Agencia de Alimentos y Medicamentos (FDA, por sus siglas en inglés) sabe que apestan".

Sin embargo, hasta hace poco no había otra opción. Cuestiones de investigación como la de Moore no pueden abordarse de manera ética o práctica con un estudio aleatorizado y doble ciego en humanos. Ahora, estos órganos en chips, también conocidos como sistemas microfisiológicos, pueden ofrecer una alternativa realmente viable. Tienen un aspecto extraordinariamente sencillo: rectángulos de polímero flexible del tamaño de una memoria USB. Son triunfos de la bioingeniería, intrincadas construcciones surcadas de diminutos canales revestidos de tejidos humanos vivos. Estos tejidos se expanden y contraen con el flujo de fluidos y aire, imitando funciones orgánicas clave como la respiración, el flujo sanguíneo y la peristalsis, las contracciones musculares del aparato digestivo.

En la actualidad, más de 60 empresas producen con fines comerciales órganos en chips, centrados principalmente en cinco órganos: hígado, riñón, pulmón, intestinos y cerebro. Ya se están utilizando para comprender enfermedades, descubrir y probar nuevos fármacos y explorar enfoques personalizados de tratamiento. A medida que se vayan perfeccionando, podrían resolver uno de los mayores problemas de la medicina actual. "Para fabricar un fármaco hay que hacer tres cosas", afirma Lorna Ewart, farmacóloga y directora científica de Emulate, una empresa biotecnológica con sede en Boston (Massachusetts, EE UU). "Hay que demostrar que es seguro. Hay que demostrar que funciona. Tienes que ser capaz de fabricarlo".

Todos los compuestos nuevos tienen que pasar por una fase preclínica, en la que se comprueba su seguridad y eficacia antes de pasar a los ensayos clínicos en humanos. Hasta hace poco, esas pruebas tenían que realizarse en al menos dos especies animales —generalmente ratas y perros— antes de probar los fármacos en personas. No obstante, en diciembre de 2022, el presidente Biden firmó la Ley de Modernización de la FDA, que modificaba la Ley original de la FDA de 1938. Con unos pequeños cambios en las palabras, la ley abría la puerta a pruebas sin animales en ensayos preclínicos. Todo lo que facilite y agilice a las empresas farmacéuticas la identificación de fármacos seguros y eficaces se traducirá en tratamientos mejores y potencialmente más baratos.

Moore, por su parte, apuesta por ellos, con la esperanza de que los chips le ayuden a él y a sus compañeros a arrojar luz sobre las respuestas a la vacuna contra el rotavirus que les confunden. "Si se pudiera averiguar la respuesta", dice, "se podría salvar la vida de muchos niños".


Aunque muchos equipos han trabajado en chips de órganos en los últimos 30 años, se sabe que Michael Shuler, profesor emérito de ingeniería química en la Universidad Cornell (Nueva York, EE UU), es el genio indiscutible de este campo. En los años 80, Shuler era un matemático e ingeniero que imaginó un "animal en un chip", una base de cultivo celular sembrada con una variedad de células humanas que podría utilizarse para probar fármacos. Quería colocar un puñado de células de órganos diferentes en el mismo chip, enlazadas entre sí, lo que podría imitar la comunicación química entre órganos y la forma en que los fármacos se mueven por el cuerpo. "Esto era ciencia ficción", dice Gordana Vunjak-Novakovic, profesora de ingeniería biomédica de la Universidad de Columbia (Carolina del Sur, EE UU) cuyo laboratorio trabaja con tejido cardíaco en chips. "No había un cuerpo en un chip. Sigue sin haber un cuerpo en un chip. Dios sabe si algún día habrá un cuerpo en un chip".

Shuler esperaba desarrollar un modelo informático de un sistema multiorgánico, pero había demasiadas incógnitas. El sistema de cultivo de células vivas que ideó fue su intento de completar esos vacíos. Durante un tiempo jugó con el concepto, pero los materiales no eran lo bastante buenos para construir lo que imaginaba.

"Puedes obligar a los ratones a menstruar, pero eso no es realmente menstruación. Necesitas al ser humano".

No era el único que trabajaba en el problema. Linda Griffith, profesora fundadora de Ingeniería Biológica en el MIT (Massachusetts, EE UU) y galardonada en 2006 con una beca MacArthur, diseñó a finales de los noventa una primera versión rudimentaria de un chip hepático: un chip de silicio plano, de apenas unos cientos de micrómetros de altura, con células endoteliales, oxígeno y líquido que entraba y salía a través de bombas, tubos de silicona y una membrana de polímero con orificios microscópicos. Puso células hepáticas de ratas en el chip y esas células se organizaron formando un tejido tridimensional. No era un hígado, pero reproducía algunas de las funciones de un hígado humano. Era un comienzo.

Griffith, que monta en moto por diversión y habla con un suave acento sureño, padece endometriosis, una enfermedad inflamatoria en la que las células del revestimiento del útero crecen por todo el abdomen. Ha soportado décadas de náuseas, dolor, pérdidas de sangre y repetidas operaciones. Nunca pidió la baja médica, sino que se atiborró de Percocet, Advil y margaritas, y mantuvo una manta eléctrica y un sofá en su despacho, una estrategia necesaria, ya que no veía otra opción para una científica en activo. Especialmente para una mujer.

Como científica, Griffith comprendió que las enfermedades crónicas que afectan a las mujeres tienden a ser poco investigadas, poco financiadas y mal tratadas. Se dio cuenta de que décadas de trabajo con animales no habían servido para mejorar la vida de mujeres como ella. "Tenemos todos estos datos, pero la mayoría de ellos no conducen a tratamientos para enfermedades humanas", afirma. "Puedes obligar a los ratones a menstruar, pero eso no es realmente menstruación. Necesitas al ser humano". O, al menos, las células humanas.

Shuler y Griffith, y otros científicos de Europa, trabajaron en algunos de esos primeros chips, pero las cosas despegaron de verdad hacia 2009, cuando el Laboratorio Don Ingber de Cambridge (Massachusetts, EE UU) creó el primer órgano plenamente funcional en un chip. Ese "pulmón en un chip" estaba hecho de caucho de silicona flexible, revestido con células pulmonares humanas y células de vasos sanguíneos capilares que "respiraban" como los alvéolos —pequeños sacos de aire— de un pulmón humano.

Pocos años después, Ingber, un doctor en Medicina con el aspecto pulcro de un Michael Douglas joven, fundó Emulate, una de las primeras empresas biotecnológicas de sistemas microfisiológicos. Desde entonces, se ha convertido en una especie de embajador extraoficial de las tecnologías in vitro en general y de los órganos en chips en particular, dando cientos de charlas, consiguiendo millones en subvenciones y promocionando este campo entre científicos y no profesionales. En una ocasión, Stephen Colbert se ensañó con él después de que The New York Times publicara una cita suya en la que dijo que un chip "camina, habla y grazna como una vagina humana", frase que, según Ingber, se sacó de contexto.

Ingber empezó su carrera trabajando en el campo del cáncer. Sin embargo, tuvo dificultades con la investigación con animales. "No quería seguir trabajando con ellos, porque me encantan los animales", dice. " Decidí conscientemente centrarme en los modelos in vitro". No es el único. Cada vez son más los jóvenes científicos que hablan de la angustia que sienten cuando los protocolos de investigación causan dolor, traumas, lesiones y muerte a los animales de laboratorio. "Soy estudiante de máster en Neurociencia y pienso en esto constantemente. He hecho cosas indescriptibles y horribles a ratones en nombre del progreso científico, y me siento culpable por ello todos los días", escribió un estudiante anónimo en Reddit. (Confesión completa: dejé la carrera de psicología en la universidad porque no quería causar daño a los animales).

sección transversal de un chip de microfluidos con el canal superior, las células epiteliales, el canal de vacío, la membrana porosa, las células endoteliales y el canal inferior indicados.
Emulate es una de las empresas que desarrolla tecnología de órgano en chip. Los dispositivos combinan células humanas vivas con un microambiente diseñado para emular tejidos específicos.

Una clase de arte en la universidad llevó a Ingber a una revelación: las fuerzas mecánicas son tan importantes como las sustancias químicas y los genes a la hora de determinar el funcionamiento de los seres vivos. En una estantería de su despacho aún exhibe un modelo que fabricó en aquella clase de arte, una sencilla construcción de palos e hilo de pescar, que le ayudó a darse cuenta de que las células tiran y se retuercen unas contra otras. Ese descubrimiento anticipó su trabajo actual y le ayudó a diseñar dispositivos de microfluidos dinámicos que incorporaban cizalla y flujo.

Ingber es coautor de un artículo de 2022 que a menudo se cita como un hito en el mundo de los órganos en chips. Los investigadores utilizaron los chips de hígado de Emulate para reevaluar 27 fármacos que habían sido probados en animales y que habían matado a 242 personas y necesitado más de 60 trasplantes de hígado. Los chips hepáticos detectaron correctamente problemas en 22 de los 27 fármacos, lo que supuso un porcentaje de éxito del 87%, frente al 0% de los ensayos con animales. Era la primera vez que los órganos en chips se enfrentaban directamente a modelos animales, y los resultados llamaron mucho la atención en la industria farmacéutica.

Dan Tagle, director de la Oficina de Iniciativas Especiales del Centro Nacional para el Avance de las Ciencias Traslacionales (NCATS, por sus siglas en inglés), calcula que el fracaso de los fármacos cuesta unos 2.600 millones de dólares (2.430 millones de euros, aproximadamente) al año en todo el mundo. Cuanto antes se eliminen los compuestos que fallan, más posibilidades habrá de que otros fármacos tengan éxito. "La capacidad que tenemos para probar fármacos es más o menos invariable en este país", afirma Shuler, cuya empresa, Hesperos, también fabrica órganos en chips. "Hay un número limitado de ensayos clínicos que se pueden hacer. Así que, si introducimos uno que falla en el sistema, otro que podría haber tenido éxito no llega a entrar en él. Queremos cambiar la tasa de éxito de los ensayos clínicos a un número mucho mayor".

En 2011, los Institutos Nacionales de Salud (NIH, por sus siglas en inglés) crearon el NCATS y empezaron a invertir en órganos en chips y otras tecnologías in vitro. Otros financiadores gubernamentales, como la Agencia de Proyectos de Investigación Avanzados de Defensa (DARPA, por sus siglas en inglés) y la FDA, han seguido su ejemplo. Por ejemplo, los NIH han financiado recientemente a científicos de la NASA para que envíen al espacio tejido cardíaco en chips. Seis meses en condiciones de baja gravedad envejecen el sistema cardiovascular 10 años, por lo que este experimento permite a los investigadores estudiar algunos de los efectos del envejecimiento sin dañar a los animales ni a las personas.

Los científicos han fabricado chips de hígado, cerebro, corazón, riñón, intestino e incluso un sistema reproductor femenino (con células de ovarios, trompas de Falopio y útero que liberan hormonas e imitan un ciclo menstrual real de 28 días). Cada uno de estos chips exhibe algunas de las funciones específicas de los órganos en cuestión. Los chips cardíacos, por ejemplo, contienen células del corazón que laten como el músculo del corazón, lo que permite a los investigadores simular trastornos como la cardiomiopatía.

Shuler cree que los órganos en chips revolucionarán el mundo de la investigación de las enfermedades raras. "Es un muy buen modelo cuando no se tienen suficientes pacientes para los ensayos clínicos normales y no se dispone de un buen ejemplar animal", afirma. "Así que es una forma de hacer llegar a la gente fármacos que no podrían desarrollarse en nuestro sistema farmacéutico actual". La propia empresa de biotecnología de Shuler utilizó órganos en chips para probar un fármaco potencial contra la miastenia gravis, un trastorno neurológico raro. En 2022, la FDA aprobó el fármaco para ensayos clínicos basados en esos datos, uno de los seis fármacos Hesperos que han llegado a esa fase.


Cada chip parte de un modelo farmacocinético de base fisiológica, conocido como modelo PBPK, una expresión matemática de cómo se comporta un compuesto químico en el cuerpo humano. "Intentamos construir una réplica física del modelo matemático sobre lo que ocurre realmente en el cuerpo", explica Shuler. Ese modelo guía el diseño del chip, recreando el tiempo que un fluido o sustancia química permanece en un órgano concreto, lo que se conoce como tiempo de residencia. "Siempre que el tiempo de residencia sea el mismo, se obtendrá la misma respuesta en términos de conversión química", afirma.

Los diminutos canales de cada chip, de entre 10 y 100 micras de diámetro, ayudan a llevar fluidos y oxígeno a las células. "Cuando se reduce a menos de una micra, no se puede utilizar la dinámica de fluidos normal", explica Shuler. Y la dinámica de fluidos es importante, porque si el fluido se mueve por el dispositivo demasiado deprisa, las células podrían morir; y si lo hace demasiado despacio, no reaccionarán con normalidad.

La tecnología de chips, aunque sofisticada, tiene algunos inconvenientes. Uno de ellos es la facilidad de uso. "Tenemos que deshacernos de todos estos tubos y bombas y hacer algo tan sencillo como una placa de cultivo de células", dice Vunjak-Novakovic. Su laboratorio y otros trabajan para simplificar el diseño y el funcionamiento de estos chips, de modo que sean más fáciles de manejar y compatibles con robots, que en muchos laboratorios realizan tareas repetitivas como el pipeteo.

El coste y el abastecimiento también pueden suponer un reto. El modelo básico de Emulate, que desde fuera parece una simple caja rectangular, tiene un precio inicial de unos 100.000 dólares, y va subiendo a partir de ahí. La mayoría de las células humanas proceden de proveedores comerciales que obtienen donaciones de pacientes hospitalizados. Durante la pandemia, cuando la gente se sometió a menos operaciones voluntarias, muchas de esas fuentes se agotaron. A medida que se generalice el uso de los sistemas microfisiológicos, será fundamental encontrar fuentes fiables de células humanas.

"Conforme aumente la confianza en el uso de los chips, podríamos decir: vale, ya no necesitamos dos animales; podríamos optar por un chip más un animal".

Otro problema es que cada empresa productora de órganos en chips utiliza sus propios métodos y tecnologías. Ingber compara el panorama con los primeros tiempos de la informática doméstica, cuando cada empresa desarrollaba su propio hardware y software, y ninguno de ellos encajaba bien. Por ejemplo, los sistemas microfluídicos de los chips intestinales de Emulate funcionan con microbombas, mientras que los de Mimetas, otra empresa biotecnológica, utilizan un basculante electrónico y la gravedad para hacer circular los fluidos y el aire. "No se trata de un reto de tipo laboratorio académico", subraya Ingber. "Es un reto comercial. No hay forma de obtener los mismos resultados en ningún lugar del mundo con académicos independientes dedicándose a fabricar órganos en chips, así que hay que recurrir a la comercialización".

Namandje Bumpus, científico jefe de la FDA, está de acuerdo. "Se pueden encontrar diferencias en los resultados dependiendo incluso de los tipos de reactivos que se utilicen", afirma. Esas diferencias hacen que la investigación no pueda reproducirse fácilmente, lo que disminuye su validez y utilidad. "Sería estupendo que hubiera cierta homogeneización", añade.

Por otro lado, la tecnología de chips podría ayudar a los investigadores a abordar algunas de las desigualdades sanitarias más arraigadas en la ciencia. Históricamente, los ensayos clínicos han reclutado a hombres de raza blanca, pero no a personas de color, mujeres (sobre todo embarazadas y lactantes), ancianos y otros grupos. Y los tratamientos derivados de esos ensayos fracasan con demasiada frecuencia en miembros de esos grupos infrarrepresentados, como en el misterio de la vacuna contra el rotavirus de Moore. "Con los órganos en un chip, es posible crear sistemas muy, muy estudiados, en los que se amplíe la cobertura más de lo que se ha hecho hasta ahora", afirma Moore.

dos plataformas
Esta plataforma microfluídica, diseñada por ingenieros del MIT, conecta tejido diseñado de hasta 10 órganos.

Otra ventaja es que, con el tiempo, los chips reducirán la necesidad de utilizar animales en el laboratorio, al mismo tiempo que mejorarán los resultados en humanos. "Hay aspectos de la investigación con animales que nos incomodan a todos, incluso a la gente que la hace", reconoce Moore. "Los mismos valores que nos hacen sentir incómodos con la investigación con animales son los que nos hacen sentir incómodos al ver sufrir a seres humanos con enfermedades para las que aún no tenemos cura. Así que siempre equilibramos ese deseo de reducir el sufrimiento en todas las formas en que lo observamos".

Lorna Ewart, que pasó 20 años en el gigante farmacéutico AstraZeneca antes de incorporarse a Emulate, cree que estamos entrando en una especie de época de transición en la investigación, en la que los científicos utilizan tecnologías in vitro como los órganos en chips junto a los métodos tradicionales de cultivo celular y animales. "Conforme aumente la confianza en el uso de los chips, es posible que digamos: vale, ya no necesitamos dos animales; podríamos optar por el chip más un animal", afirma.

Mientras tanto, Sean Moore está entusiasmado con la idea de incorporar los chips intestinales cada vez más a su investigación. Su laboratorio ha recibido financiación de la Fundación Gates para hacer lo que él describe riendo como un duelo entre chips intestinales fabricados por Emulate y Mimetas. Están infectando los chips con distintas cepas de rotavirus para tratar de identificar los pros y los contras del diseño de cada empresa. Es demasiado pronto para obtener resultados sustanciales, pero Moore afirma que dispone de datos que demuestran que los chips de órganos son un modelo viable para estudiar la infección por rotavirus. En última instancia, esto podría cambiar las reglas del juego en su laboratorio y en laboratorios de todo el mundo. "Ahora hay más jugadores en este campo", dice Moore. "Y esa competencia va a ser algo saludable".

Harriet Brown escribe sobre salud, medicina y ciencia. Su libro más reciente es Shadow Daughter: A Memoir of Estrangement. Es profesora de revistas, noticias y periodismo digital en la Newhouse School de la Universidad de Siracusa (Nueva York, EE UU).

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