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Biomedicina

El día que el hombre aprendió a extinguir especies para resolver sus problemas

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Los genes dirigidos podrían destruir los mosquitos de la malaria, una idea que Bill Gates ya ha apoyado con 40 millones de euros. Pero, ¿es ético?, ¿y qué pasa si el gen salta de una especie a otra?

  • por Antonio Regalado | traducido por Teresa Woods
  • 15 Abril, 2016


Foto: Una jaula para insectos del tamaño de una habitación en Perugia (Italia) imita un entorno al aire libre. Aquí los investigadores pueden estudiar el comportamiento reproductivo de los mosquitos autodestructivos. Crédito: Michele Borzoni.

La malaria mata a medio millón de personas cada año, sobre todo a niños de África tropical. Se calcula que el coste de erradicar esta enfermedad superaría los 100.000 millones de dólares (unos 89.000 millones de euros) a lo largo de 15 años. Para ello, se necesitarían camas para todos, decenas de miles de cajas de medicamentos antimalaria y millones de litros de insecticida. Pero también harían falta otras cosas de las que los países más necesitados del mundo no suelen disponer. Se trata de gobiernos fuertes, capacidad adquisitiva y sistemas de salud pública funcionales. Así que la malaria sigue matando.

Pero, ¿y si todo eso se pudiera sustituir por un único cubo lleno de mosquitos?

Observé tal invento en el Colegio Imperial de Londres (Reino Unido). Un alumno me guió por una puerta de acero, bajo una fuerte ráfaga de aire, hasta una sala húmeda a unos 28 °C. Detrás del cristal, unos mosquitos llenaban las paredes de unas pequeñas jaulas cubiertas por mosquiteras. Una señal de advertencia proclamaba: "ESTE CUBÍCULO ALOJA MOSQUITOS MODIFICADOS GENÉTICAMENTE MEDIANTE GENES DIRIGIDOS". El cartel advierte de que su ADN contiene un elemento genético "capaz de propagarse" a un ritmo "desproporcionadamente alto".

Los genes dirigidos son artificiales y "egoístas" o "hiperdominantes", pues pueden imponerse en el 99% de la progenie de un organismo en lugar del 50% habitual. Y puesto que este gen en particular provoca hembras de mosquito estériles, tras unas 11 generaciones (aproximadamente un año) su propagación condenaría a cualquier población de mosquitos. De liberarse en el campo, la tecnología podría dar paso a la extinción de los mosquitos de la malaria y, posiblemente, al cese de la transmisión de la enfermedad.


Foto:
Unos mosquitos 'Anopheles gambiae', la especie que propaga la malaria en África. Crédito:  Michele Borzoni.

Los mosquitos que vi fueron creados como parte de Objetivo Malaria, un proyecto liderado por el Colegio Imperial de Londes (Reino Unido) que ha ido creciendo discretamente hasta incluir 16 instituciones, un equipo en Italia y otros tres equipos en Mali, Burkina Faso y Uganda, donde se están creando instalaciones de mosquito seguras. Su trabajo está siendo financiado por la fundación de salud del multimillonario de Microsoft, Bill Gates. Un directivo de la entidad dijo que la fundación considera que los genes dirigidos son "necesarios" para acabar con la malaria y estima que la tecnología esté lista años antes que una vacuna eficaz. Según un plan de negocio desarrollado para la Fundación Gates, los mosquitos autodestructivos podrían liberarse en 2029.

El plan consiste en dispersar mosquitos Anopheles gambiae con genes hiperdominantes por toda África subsahariana. Podría abarcar una enorme extensión de territorio, provocando la desaparición de los mosquitos e impidiendo la transmisión del parásito de la malaria. "La malaria es un problema de pobreza, de inestabilidad y de falta de voluntad política", afirma la parasitóloga italiana e ingeniera genética Andrea Crisanti, que desarrolló los mosquitos en el Colegio Imperial. La experta detalla: "Pedimos que un gen dirigido haga lo que no nosotros no podemos hacer ni política ni económicamente".

Más allá de ayudar con la malaria, los conservacionistas creen que la tecnología también podría salvar a los pájaros en peligro de extinción a causa de la malaria aviar de Hawái (EEUU). Y los sapos invasores y destructivos de Australia también podrían remediarse por esta técnica. ¿Por qué no eliminar también al Aedes aegypti, el mosquito que propaga el dengue y el virus de Zika en las Américas?

¿Tiene un país, una agencia o un individuo el derecho de cambiar la naturaleza de maneras que podrían afectarnos a todos?

La tecnología genera riesgos que la sociedad nunca antes ha tenido que evaluar. ¿Cómo afectaría la eliminación de los mosquitos a los ecosistemas? ¿Nos arriesgamos a una epidemia genética si el ADN egoísta saltara la barrera de las especies para afectar otros insectos? Y lo más desconcertante: ¿qué país, agencia o individuo tiene derecho a cambiar la naturaleza de maneras que nos podrían afectar a todos? "Por eso odio el problema de la malaria. Hace que la tecnología se vuelva muy tentadora", afirma el biólogo Kevin Esvelt del Instituto Tecnológico de Massachusetts (MIT, EEUU) que ha estado advirtiendo de los dilemas sin precedentes que crearán los genes dirigidos.

Estas preguntas necesitan respuestas pronto. Hace tan sólo 12 meses, la tecnología de genes dirigidos aún era sólo una teoría en apariencia prometedora. Ya no. Se están produciendo rápidos avances técnicos gracias a CRISPR, una nueva técnica de edición genética. En el laboratorio del Colegio Imperial, observé a través de un microscopio un mosquito inmaduro, llamado pupa. Se trata de una espeluznante criatura que parece una pierna de jamón asado con una cola de langosta. Dentro de su cuerpo se veían unas intensas manchas fluorescentes donde unos genes egoístas estaban ocupadísimos copiándose. Las transformaciones con el potencial de alterar ecosistemas habían sido realizadas sobre todo por un alumno de 27 años llamado Andrew Hammond. El joven explica: "Hay muchas maneras chulas de crearlos, son procesos muy fáciles de hacer".

Y precisamente ahí radica el problema. Las autoridades de todo el mundo se preocupan por que pueda resultar demasiado fácil. El FBI está investigando si se podría abusar de los genes dirigidos, digamos para desarrollar una plaga de diseño. Y se espera que la Academia Nacional de las Ciencias de Estados Unidos publique en mayo unas recomendaciones para "reducir los riesgos ecológicos y otros" antes de que se llegue a realizar ninguna prueba de campo. 27 investigadores escribieron a la revista Science con advertencias contra la liberación accidental, algo que aniquilaría la confianza pública. Otros han dicho que las investigaciones deberían de ser clasificadas, aunque ya es demasiado tarde para eso.

Especies despreciadas

De las 3.500 especies de mosquito, unas 30 propagan la malaria, aunque tres subespecies casi indistinguibles de Anopheles gambiae provocan los mayores daños en África. La picadura del mosquito hembra transmite el parásito plasmodium, que provoca fiebre y escalofríos en las personas al reventar sus glóbulos rojos. El Colegio Imperial se centra en erradicar estos tres mosquitos. Por otra parte, aún no existen ni regulaciones ni procedimientos acordados para el desarrollo de una tecnología capaz de propagarse entre organismos silvestres. "Los genes dirigidos son controvertidos por su potencial para eliminar una especie, por lo que ha de existir un beneficio claro", me explicó Crisanti.

Foto: En la sede italiana de Objetivo Malaria, unos mosquitos 'Anopheles Gambiae' hembra disfrutan de una comida de sangre. Tres días después pondrán huevos. Crédito: Michele Borzoni.

Un gen dirigido no condenaría necesariamente esta especie de mosquitos a la extinción. Podrían sobrevivir algunos grupos, o podrían guardarse en un laboratorio por si alguien quisiera reintroducirlos. Pero la erradicación es un posible resultado, según Crisanti, sobre todo si la liberación coincide con sequías u olas de frío.

Las especies se extinguen continuamente, por supuesto, pero me pregunto si es ético eliminar cualquier parte de la naturaleza a propósito. Crisanti respondió: "¿Lo preguntas desde un punto de vista darwiniano o teológico? Creo que es una competición de especies entre los mosquitos y nosotros. Y no creo que una especie tenga el derecho de existir o no existir". Defiende que las especies sí se pueden "adaptar", como ya han hecho para prosperar dentro de su nicho medioambiental. Para las especies que queramos salvar, podríamos emplear los genes dirigidos para añadir características positivas, como la resistencia a las enfermedades. Para una especie que despreciamos, podríamos añadir genes que las vuelvan no aptas para la supervivencia.

Genes egoístas

Objetivo Malaria está siendo liderado por el teórico evolucionista del Colegio Imperial Austin Burt, especializado en los elementos genéticos egoístas. Son genes parasitarios, presentes en muchas especies, y que hacen copias extra de sí mismos. (Uno, llamado el elemento P, incluso consiguió colarse en el genoma de cada mosca de la fruta sobre la faz de la Tierra durante el siglo XX). Burt se interesó por un tipo concreto de gen egoísta presente en el moho mucilaginoso, llamado endonucleasa. Abre el ADN en zonas muy específicas. Entonces, se ofrece como plantilla de reparación y engaña a la célula para que lo copie. Burt concluyó que la sencillez de este proceso lo dejaba "abierto para el artificio humano", y en un trabajo publicado en 2003 describió cómo podría convertirse en un dispositivo de extinción.

La paradoja que tuvo que resolver Burt fue averiguar cómo los mosquitos podrían propagar algo que los perjudicara. Vio que una respuesta era un gen egoísta que resulte inocuo cuando sólo exista una copia pero que provoque la esterilidad si hay dos copias presentes. (Al igual que los humanos, los mosquitos disponen de dos conjuntos de cromosomas, uno aportado por cada progenitor). Empezando con un mosquito macho con una copia, el gen egoísta se asegurará de incluirse en cada espermatozoide, en lugar de sólo la mitad. De esa manera, cualquier descendiente que resulte del emparejamiento con otro mosquito silvestre también será portador del gen, al igual que toda la progenie de ese descendiente. Como resultado, el gen se propulsará por toda la población.

Al final es casi seguro que cada pareja de mosquitos será portadora, y su progenie, con dos copias, nacerá estéril. Rápidamente se desplomará la población, machacada por el veneno genético. En mi copia del trabajo de Burt, subrayé las frases de conclusión: "Claramente, la tecnología descrita aquí no ha de emplearse a la ligera. Dado el sufrimiento generado por algunas especies, tampoco debe ser ignorada".

Burt es un tímido canadiense al que localicé en un despacho vacío, salvo por un ordenador. Sirvió el té, que casi nadie bebió, y contestó a varias de mis preguntas más controvertidas con un: "Eh, claro". Sí compartió que había intentado patentar su idea. Pero fue rechazada porque disponía de pocas pruebas experimentales en ese momento que demostraran que funcionaría. Burt recuerda: "Quería creer que había inventado algo".

En ese momento, el laboratorio de Crisanti acababa de descubrir cómo modificar genéticamente los mosquitos Anopheles Gambiae. Este hallazgo era imprescindible para que la idea de Burt funcionase. Solicitaron financiación a la Fundación Gates, y desde entonces Gates ha gastado 44 millones de dólares (unos 39 millones de euros) en el proyecto, fácilmente la mayor cifra gastada hasta la fecha en investigaciones de genes dirigidos.

Crédito: Michele Borzoni.

Pero, diseñar un gen egoísta que actuase tal y como las ecuaciones del ordenador de Burt habían previsto resultó difícil. Para 2011, el equipo disponía de un prototipo parcial, pero estaba muy lejos de ser capaz de propagarse ampliamente.

En marzo de 2015, dos biólogos de moscas de California (EEUU), Ethan Bier y su alumno Valentino Gantz, anunciaron que habían creado un gen egoísta que cumplía con la profecía de Burt. Se propagó dentro de una población de moscas de laboratorio, provocando un cambio genético que volvió a los insectos amarillos. En lugar de luchar con los mohos mucilaginosos, Bier y Gantz habían empleado Cas9, la molécula que corta el ADN y que empezaba a ser famosa por su papel en la tecnología de edición genética llamada CRISPR. La virtud de Cas9 reside en que puede ser dirigida fácilmente para cortar cualquier secuencia deseada de ADN. Así que añadieron Cas9 al genoma de la mosca de la fruta y le indicaron dónde había que cortar.

"Es una competición de especies entre los mosquitos y nosotros".

Esto significaba que con CRISPR incluso un equipo de dos personas podía, en teoría, modificar una especie al completo. Para diciembre del año pasado, el grupo de Crisanti y otro, liderado por Bier y el experto en mosquitos Anthony James, habían empleado CRISPR para construir genes dirigidos capaces de propagar características por las poblaciones de mosquitos en jaulas, y probablemente en el ámbito natural también.

A medida que más científicos empiezan a dedicarse a los genes dirigidos, aumenta la preocupación de una liberación accidental. Si uno de los insectos de Bier se hubiera escapado a los huertos frutales de California, podría haber vuelto amarillas a todas las moscas. En agosto, Burt, Bier y otras 25 personas más escribieron una carta a Science abogando por la necesidad de unas "rigurosas estrategias de confinamiento" para evitar una fuga genética. Hacían un llamamiento a los científicos para que denieguen las solicitudes de compartir los organismos que han creado hasta que se haya establecido algún tipo de regulación.

El laboratorio de mosquitos del Colegio Imperial desde luego no es ningún búnker, con tantos estudiantes entrando y saliendo. En lugar de ello, una medida clave de seguridad es su ubicación, muy alejada del alcance habitual del Anopheles gambiae. Cualquier mosquito fugado probablemente se quedaría paralizado por el aire seco y frío en cuanto saliera al pasillo. E incluso si alguno consiguiera cruzar los 200 metros hasta el Césped de la Reina, no encontraría ningún otro mosquito con el que pudiese emparejarse. Los mosquitos que vi en Londres, en cualquier caso, aún no están listos para liberarse. No gozan de un estado de salud demasiado bueno, les resultaría difícil competir entre sí y reproducirse en el campo. Y en dos de las jaulas, el gen dirigido que se propagó rápidamente al inicio, empezó a desaparecer después de varias generaciones de mosquitos. La causa probable es la resistencia. Puede que uno o más de los mosquitos se volvieran inmunes, tal vez mediante una mutación fortuita de su ADN, y los descendientes de esos mosquitos se multiplicaron rápidamente.

El responsable científico del laboratorio de Crisanti, Tony Nolan, admite: "Tenemos algunos problemas por resolver, pero también muchos trucos guardados en el armario". Una idea sería combinar varios genes dirigidos y conducirlos a tres emplazamientos del ADN al mismo tiempo. Los mosquitos podrían acabar desarrollando una resistencia a los tres, pero tal vez no antes de morir todos.

Foto: Una larva de mosquito brilla en pantalla con un rastro fluorescente. Crédito: Michele Borzoni.

Desplegar las tropas

La Fundación Gates ha gastado 36.700 millones de dólares (unos 32.500 millones de euros) en educación, salud pública y vacunas desde su creación en 2000. La fracción destinada a investigar los genes dirigidos es mínima, pero la técnica ha cobrado un atractivo especial para resolver el problema de la malaria, uno de los principales objetivos de Gates a largo plazo. "Si quieres inventar la manera ideal de abordar un problema dentro del mundo en desarrollo sería con un gen dirigido", afirma el director adjunto de la fundación, Fil Randazzo.

De funcionar, será increíblemente barato, fácil de distribuir e igualitario, beneficiando a todos, ricos y pobres. También seguirá funcionando una vez liberado, evitando un problema común: a menudo la parte más complicada de erradicar una enfermedad es la etapa final, cuando la atención pública se desvía hacia otras cosas y el gasto por caso se dispara. En un escenario descrito por Randazzo, se liberarían cubos de mosquitos cada 50 kilómetros más o menos, activando una reacción en cadena que en dos años recorrería los bosques, pastizales y ciudades colindantes. El número de mosquitos supervivientes se desplomaría, a menos del 1% sobre niveles normales. Con la ayuda de redes mosquiteras y repelentes, las picaduras estarían en un nivel mínimo, rompiendo así el ciclo de la transmisión de malaria. Una campaña de tratamientos farmacéuticos podría entonces vaciar la reserva humana del parásito. En algunos países de África Occidental, el 25% de la población está infectada.

La Fundación Gates ya no cree que la malaria pueda ser erradicada sin un gen dirigido. "No se puede andar por allí todo el tiempo con una mosquitera puesta. Eso no va a eliminar la malaria", asegura Randazzo. Pero con un gen dirigido "no se requieren cambios en el comportamiento de los humanos".

El equipo del Colegio Imperial ha empezado a desarrollar modelos matemáticos de geografía, clima y otros factores para entender cómo podría comportarse en el mundo real. En Burkina Faso, los científicos llevan liberando mosquitos Anopheles gambiae rociados con un polvo fluorescente para poder seguirles el rastro. Burt dice que cree que un gen dirigido podría extenderse por entre 5 y 20 kilómetros el año desde cualquier punto de liberación, y que menos de 500 mosquitos podrían desencadenar la reacción.


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Una técnica de laboratorio realiza unas pruebas de ADN. Crédito: Michele Borzoni.

Algunos científicos me han dicho que creen que el proyecto de la malaria está condenado al fracaso. ¿Y si otros mosquitos acabaran transmitiendo la enfermedad en su lugar? El biólogo evolutivo Guy Reeves del Instituto Max Planck de Alemania predice que los insectos resistentes representarán el mayor problema y provocarán que la tecnología se esfume. Reeves afirma: "No podemos optar siempre por las cosas nuevas y resplandecientes". En su opinión, los insectos basados en las teorías de Burt "nunca se demostrarán los suficientemente predecibles para que los utilicemos con confianza".

El pasado mes de marzo, alrededor de 75 expertos en política y científicos, incluido Burt, asistieron a un simposio de tres días a puerta cerrada sobre genes dirigidos en Carolina del Norte (EEUU). Los asistentes dicen que se palpaba la preocupación acerca de cambios genéticos que se propaguen rápidamente, atravesando fronteras. Esvelt del MIT, que también asistió, dice que el problema con la idea para la malaria es que "tendrá un impacto en todos" en África pero que resultará imposible que todos se pongan de acuerdo en el uso de la tecnología. Esvelt explica: "Creo que Gates tiene toda la intención de hacer que esto salga adelante, y la pregunta es: ¿cómo se puede hacer eso éticamente?"

Randazzo afirma que la organización de Gates está comprometida con la entrega de la tecnología "al pueblo africano" para permitir que ellos decidan. Los esfuerzos en esta dirección están bastante avanzados. A partir de 2012, Objetivo Malaria empezó a desarrollar sus operaciones de campo en un puñado de países africanos, entrenando a científicos, equipando laboratorios de insectos y enviando equipos para informar a las comunidades locales.

El plan se parece algo a una campaña militar, con ejercicios, maniobras y cargas de fogueo. Incluye la introducción por fases de mosquitos modificados genéticamente que carecen de genes dirigidos. Aunque estos mosquitos no ayudarán con la malaria, los científicos locales pueden entrenarse con ellos y crear un camino regulatorio para el ejercicio de verdad. Una solicitud para importar los primeros mosquitos africanos modificados genéticamente ya está pendiente de aprobar en Burkina Faso.

Foto: Se emplean pequeñas jaulas con redes para contener los mosquitos. Crédito: Michele Borzoni.

Pero los insectos con genes dirigidos permanecerán en Europa hasta que los países africanos hayan aceptado la tecnología y sus consecuencias. La razón es que, a diferencia de Londres, un accidente en un emplazamiento tropical podría tener unas consecuencias irreversibles. La politóloga Delphine Thizy, que gestiona los equipos de participación de Objetivo Malaria, asegura: "No los exportaremos a África hasta que [la tecnología] haya sido aceptada, porque no creemos poder garantizar al 100% que será contenida".

¿Aceptará los africanos esta tecnología? Hablé con el entomólogo keniano Richard Mukabana, que trabajó en campañas de campo en comunidades cercanas al Lago Victoria. Con el uso de pósteres y diagramas, los equipos visitaron zonas rurales para explicar la idea, a menudo a gente analfabeta. Un dibujo animado empleado para ilustrar los genes dirigidos muestra un científico rubio que sujeta una jaula de mosquitos junto a una bandera británica. El objetivo del trabajo de campo es establecer una "licencia social para operar". Este acuerdo, según Mukabana, no estaría escrito ni colgado en una pared pero tendrá que existir si algún día llega a liberarse un gen dirigido.

Ni siquiera la mayoría de los científicos saben aún lo que es un gen dirigido ni cómo funciona. Y describírselo a gente en el dialecto luo (el que hablaba el padre del presidente Obama) resulta complicado, ya que el dialecto carece de una palabra para el ADN. Mukubana cogió prestadas palabras del inglés y el suahili, y utilizó "sangre" como sinónimo de genes.

Mukabana me contó que cuando la gente de las comunidades en las que mueren niños a causa de la malaria escucha que la enfermedad podría ser erradicada, apoya la idea. Y si existe algún defensor de los mosquitos en la zona del Lago Victoria, desde luego no se ha topado con él. "A la gente no le preocupará que los mosquitos se extingan", asegura.

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