El pequeño Beckett Edwards, de cuatro años, se ha sometido a todas las pruebas genéticas habidas y por haber, y aun así, su familia sigue sin respuestas. Poco después de nacer, sus padres, Eric y Tricia, se fijaron en que sus músculos parecían débiles. Cuando tenía dos años y medio, Beckett empezó a perder su vocabulario, de entre 40 y 50 palabras. Ahora, sólo es capaz de pronunciar unas pocas palabras y sobre todo balbucear.

Al igual que cualquier padre cuyo hijo no está sano, Eric y Tricia, que viven en Los Ángeles (EEUU), quieren un diagnóstico. Los médicos sospechan que Beckett padece un trastorno genético y que la respuesta se encontrará en su ADN. Las pruebas genéticas a menudo ayudan a los médicos a realizar diagnósticos y, en algunos casos, a guiar los pacientes hacia un tratamiento (ver El lento avance de la medicina personalizada hacia una sanidad mejor). Esa esperanza ha embarcado a la familia Edwards en una odisea diagnóstica, que les ha llevado a realizar una serie de pruebas cada vez más detalladas que han culminado con la secuenciación del genoma al completo de su hijo. Ahora que el coste de estas pruebas se ha desplomado, muchos pacientes tienen posibilidades más realistas de acceder a análisis mucho más completos.

Los médicos de Beckett empezaron por sugerir algunas pruebas genéticas, incluida una para detectar un trastorno hereditario, el síndrome de Prader-Willi, una rara enfermedad que parecía concordar con algunos de sus síntomas. Pero los resultados fueron negativos.

Con un puñado de enfermedades descartadas, la familia pasó a la siguiente fase: la secuenciación del exoma al completo, que incluye secuenciar todos los genes conocidos de una persona. El prefijo "ex" de "exoma" se refiere a "expresado", lo que significa que sólo abarca el ADN involucrado en la producción de proteínas. Aunque el exoma sólo representa el 1,5% de las 6.000 millones de letras de ADN del genoma de una persona, puede contener mutaciones, que suelen ser las causas de las enfermedades. La consejera genética de la Facultad de Medicina Baylor en Houston (EEUU) Jill Mokry califica al exoma como "la fruta de las ramas más bajas" de la genética.

Los tres miembros de la familia Edwards se sometieron a una prueba de secuenciación del exoma. Puesto que los padres de Beckett están sanos, cualquier mutación de ADN inusual que tuviesen podría ser descartada como la causa de su enfermedad. La secuenciación del exoma llegó a las clínicas especializadas en 2010. Los estudios han demostrado que puede ofrecer un diagnóstico entre un 25% y un 30% de las veces. Por ejemplo, un estudio publicado en la revista Nature en marzo encontró que la secuenciación del exoma al completo dio paso a un diagnóstico en el 29% de 150 casos de neurología pediátrica, frente al 7% de las pruebas genéticas estándares. Otro estudio de febrero demostró que una prueba del exoma al completo identificó una causa genética en el 26,5% de 200 adultos con problemas cardíacos hereditarios, frente al 18% de las pruebas genéticas convencionales.  

Eric y Tricia creían que el exoma contendría la mutación genética responsable de los síntomas de Beckett. Pero cuando no reveló ningún culpable obvio, un médico de la Universidad de California en Los Ángeles les recomendó que entraran en la Red de Enfermedades Sin Diagnóstico, un estudio lanzado por los Institutos Nacionales de la Salud de EEUU para ayudar a los pacientes con trastornos médicos desconocidos.

Beckett fue aceptado, y el año pasado se le secuenció el genoma al completo. Esta prueba proporciona una lectura de todo el ADN de los cromosomas de una persona y tiene el potencial de identificar prácticamente todas las formas de variaciones genéticas. Eric Edwards estaba seguro de que con esta prueba lograrían un diagnóstico.

El genoma de Beckett se secuenció en el Instituto HudsonAlpha de Biotecnología en Alabama (EEUU), donde hay un estudio en curso para comparar las secuencias del exoma y del genoma. En este centro, el precio de secuenciar un genoma al completo ronda los 6.000 euros, según la genetista de HudsonAlpha Liz Worthey. Dado que el coste de ambas pruebas es tan parecido, Worthey recomienda que los pacientes que no hayan recibido un diagnóstico se salten el exoma y pasen directamente al genoma.

El instituto estudió los genomas de 70 casos difíciles que anteriormente se habían sometido a la secuenciación del exoma sin obtener respuestas. En 17 casos, aproximadamente el 24%, la secuenciación del genoma reveló una mutación genética que era la causa, definitiva o probable, de los síntomas del paciente. En otros 47 casos, o alrededor del 67%, los genomas de los pacientes contenían un variante de ADN inusual que no podía asociarse directamente con su enfermedad.

Worhtley detalla: "Solemos encontrar variaciones en el genoma, pero ese gen o esa región simplemente no están asociados con enfermedades que conozcamos, así que no podemos decir nada definitivo".

El análisis, que fue presentado el pasado mes en la Reunión Anual de la Genética Clínica celebrada en Phoenix (EEUU), demostró que la secuenciación del genoma al completo a veces puede proporcionar un diagnóstico cuando otras secuenciaciaciones previas como la del exoma no han dado resultados. Pero también revela que el genoma aún no se comprende bien y que los científicos aún no conocen todas las alteraciones responsables de causar enfermedades.

El investigador del Departamento de Informática Biomédica de la Facultad de Medicina de la Universidad de Harvard (EEUU) Isaac Kohane afirma que la gente que analiza un genoma puede llegar a obviar una causa que está a plena vista, un llamado falso negativo.

El experto detalla: "Nuestra capacidad de distinguir lo que realmente podría causar una enfermedad aún es bastante rudimentaria. Así que tenemos una tasa desconocida de falsos negativos".

Otro problema es que no todas las interpretaciones del genoma son iguales: diferentes equipos de investigación podrían analizar los resultados de secuenciación del mismo paciente de formas distintas. La propia secuenciación está automatizada con una máquina, y los investigadores emplean software y herramientas especiales para procesar las enormes cantidades de datos generados (ver TR10: Internet se llena de ADN). Y no todos los científicos son igual de hábiles en el análisis de datos genómicos, señala Kohane.  

"Al igual que una biopsia de un bulto mamario merece una segunda opinión para diagnosticar un cáncer, lo mismo pasa con lectura de un genoma", asegura Kohane.

La familia Edwards aún tiene varias opciones para conseguir un diagnóstico. El coordinador del estudio de la Red de Enfermedades Sin Diagnóstico, Matthew Herzog, asegura que los investigadores están explorando otras maneras de resolver casos difíciles, como la secuenciación del ARN, que analiza cambios en cómo se transcribe el ADN. También es posible replicar cambios de ADN sospechosos en ratones y peces cebra para comprobar si provocan síntomas similares a los que se hayan observado en un paciente humano.

Herzog y sus compañeros creen haber identificado a un paciente en Nueva Zelanda que tiene los mismos síntomas que Beckett. Si logran secuenciar el genoma de ese paciente, podría revelar una mutación de ADN común a ambos.

Pero Eric Edwards confiesa que su mujer y él se encuentran han llegado al punto en el que están "preparados para asumir que tal vez nunca lo sepan".