A estas alturas, Allison está prácticamente acostumbrado a los halagos. Incluso se rumorea que su trabajo con terapias inmunes para tratar el cáncer podría valerle un Premio Nobel. Hace 20 años, fue el primero en demostrar que se puede modular la respuesta del cuerpo frente al cáncer con un fármaco que libera el sistema inmune para que se encargue de destruir los tumores.
nEl fármaco que identificó, llamado Yervoy, empezó a comercializarse en 2011 para tratar el cáncer de piel metastásico. En los pacientes más afortunados, el fármaco destruye tumores que sin él resultarían mortales. El año pasado, las ventas globales de Yervoy y otros dos fármacos más nuevos superaron los 5.500 millones de euros anuales, y más de 100.000 personas han recibido el tratamiento. Este nuevo y revolucionario tipo de agente imnune, conocidos como inhibidor de puntos de control inmunitario, es ampliamente reconocido como el avance más importante contra el cáncer desde la quimioterapia.
nAllison, que ahora tiene 68 años, es un hombre de aspecto poco imponente, con un leve acento tejano y una escasa melena blanca. Aún le resulta difícil no llorar cuando conoce a supervivientes de cáncer salvados por su descubrimiento. Pero de lo que yo quería hablar con él era de los asuntos pendientes de su enfoque. Por cada cura milagrosa de un veinteañero rescatado de las garras de la muerte existe un numero mayor de personas a las que, por algún motivo que nadie entiende, el fármaco no hace efecto. De todos los pacientes que fallecen a manos del cáncer en Estados Unidos este año, se calcula que sólo uno de cada 12 se beneficia de la terapia inmune. Hay quien sostiene que la publicidad de estos nuevos fármacos está alimentando las expectativas de forma peligrosa. Los pacientes que agotan su última oportunidad tienen más probabilidades de formar parte de la inmensa mayoría de enfermos a los que la terapia inmune no les funciona.
nAllison es consciente de este fallo desde hace más tiempo que nadie, le hace sentir que su hallazgo no es un éxito y le persigue cada vez que le dan un premio. A veces, se desvela por la noche. "Alrededor del 22% de los pacientes de melanoma que recibe una única ronda de tratamiento con Yervoy está vivo 10 años después", dijo tras recibir el Premio Lasker en 2015, y después añadió solemnemente: "Tenemos que aumentar esa cifra, y lo tenemos que hacer para más tipos de cáncer".
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Foto: James Allison con su mujer y socia científica, Padmanee Sharma.
nEn el Centro de Cáncer MD Anderson, me presentó lo que Allison denomina "la plataforma". Es un esfuerzo a gran escala para averiguar por qué a veces el sistema inmune actúa como un arma perfecta y otras ni siquiera entra en acción. Sharma, una inmigrante guyanesa y médica de cáncer practicante, supervisa la recolección de muestras tumorales en 100 de los 165 ensayos de cáncer del centro que incluyen terapias inmunes. En su laboratorio estudian estos tejidos en busca de pistas sobre los avances de la batalla. "¿Qué hace la respuesta inmune para provocar el rechazo de los tumores? ¿Por qué deja de rechazar el tumor y le permite crecer de nuevo?", pregunta Sharma, y contesta: "Esas son grandes preguntas que aún tenemos que entender".
nPuede que las respuestas no lleguen a tiempo para algunos pacientes. La industria farmacéutica y las instituciones de investigación están en medio de un atropellado esprint hacia miles de ensayos clínicos con nuevos agentes terapéuticos inmunes. En octubre hacían falta más de 166.736 pacientes para formar parte de varios estudios farmacológicos con una única proteína, la PD-1. El número total de ensayos probablemente supere los 3.000, según el inmunólogo de la Universidad de Califo ia en San Francisco (EEUU) Jeff Bluestone, que también es presidente y CEO del Instituto Parker para las Terapias Inmunes contra el Cáncer.
nPero cada vez más investigadores empiezan a estar preocupados de una posible falta de coordinación y redundancia entre el aluvión de ensayos clínicos, lo que podría resultar contraproducente. El motivo es que la ciencia básica del proceso aún no se conoce lo suficiente. "Esto no es sostenible", afirmó el ponente de la reunión anual de la Sociedad para las Terapias Inmunes de Cáncer, Ira Mellman, a sus colegas cuando subió al escenario el pasado otoño. Mellman, que es vicepresidente del gigante de la biotecnología Genentech, mostró un diagrama con círculos concéntricos abarrotados de una letra muy pequeña. La diapositiva, visualmente abrumadora, mostraba los ensayos clínicos en curso para probar terapias inmunes. Su industria, dijo, está "[lanzando] platos de pasta contra la pared con la esperanza de que algo se quede pegado".
nnHistoria de los tratamientos contra el cáncer
nA lo largo de 150 años, los médicos aprendieron a tratar el cáncer con cirugía, rayos X, quimioterapia y vacunas. Las terapias inmunes se han convertido en la última arma del arsenal.
n1880–1957
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n- c. 1880: El cirujano William Stewart Halsted defiende que la recurrencia del cáncer tras la cirugía se debe a trazas resistentes. Es pionero en mastectomía radical.
n- 1896: Emil Grubbe emplea un tubo de rayos X para administrar una terapia por radiación a Rose Lee, madre de cuatro hijos, con cáncer de mama.
n- 1949: El gas mostaza recibe la aprobación de FDA como primera quimioterapia tras demostrar que destruye glóbulos blancos malignos en pacientes de linfoma.
n- 1957: Se realizan los primeros trasplantes de médula ósea en Seattle (EEUU). Aunque los primeros seis pacientes mueren en menos de 100 días, la técnica es revolucionaria.
n1981–2006
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n- 1981: Una vacuna contra la hepatitis B, que causa cáncer de hígado, se convierte en la primera contra el cáncer en el mercado en EEUU.
n- 1995: James Allison elimina tumores en ratones mediante un nuevo tipo de tratamiento que activa el sistema inmune: un inhibidor de puntos de control inmunitarios.
n- 1997: El anticuerpo rituximab es aprobado para tratar el linfoma no Hodgkin. Es el primer fármaco de cáncer dirigido a nivel molecular.
n- 2006: El cáncer entra en la era del genoma. Científicos del John Hopkins aplican la secuenciación de ADN de alta velocidad a 22 tumores.
n- 2006: Empiezan las vacunaciones masivas contra el virus papiloma humano, la causa del cáncer del cuello del útero.
n2011–2016
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n- 2011: Ipilimumab, o Yervoy, es aprobado para tratar melanomas avanzados. Es el primer inhibidor de punto de control inmune en el mercado.
n- 2015: El antiguo presidente estadounidense Jimmy Carter, a la edad de 91 años, sufre melanomas en el hígado y cerebro. Un fármaco de punto de control le cura.
n- 2016: Reconociendo "increíbles avances" en las terapias inmunes, el presidente Obama y vicepresidente Joe Biden anuncian un nuevo "megaproyecto" para curar el cáncer.
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Mellman me dijo que aunque Allison no había inventado la terapia inmune, su fármaco fue el que aclaró su potencial. Ahora, dice, el de Allison es de los "pocos esfuerzos serios" por entender mejor los mecanismos por los que el sistema inmune a veces acaba con el cáncer pero en la mayoría de los casos no lo detecta. El investigador continuó: "Si entendiéramos los mecanismos tendríamos muchas más posibilidades de hacer lo mejor para los pacientes y para la ciencia. Puedes limitarte a intentar cosas distintas a lo loco y esperar que algo funcione, o puedes volver e intentarlo de nuevo y entender la base de todo. Hasta que sepamos eso, no vamos a entender por qué algunos responden y otros no".
nEl descubrimiento de los puntos de control
nEl cáncer es una cuestión personal para Allison. Cuando tenía 10 años, sujetaba la mano de su madre, Constance, en la diminuta ciudad tejana de Alice, mientras se hacía preguntas sobre las marcas de quemadura que recorrían su cuello. No esperaba que se muriese. No fue hasta después cuando se enteró de que eran marcas eran radiación, y que le había matado el cáncer. Para cuando tenía 15 años, la enfermedad también se había llevado a dos de sus tíos.
nCuando Allison empezó a dirigir su carrera científica, rehuía del cáncer. Entonces, parecía que había pocas pistas. Y la inmunología, el campo que había escogido, tenía fama de ofrecer oro falso. El investigador recuerda: "No sabía a qué agarrarme; no iba a lanzarme a algo hasta que supiera cómo funcionaba".
nEn ese momento, durante la década de 1970, las células T, esos pequeños soldados que permiten al cuerpo combatir las infecciones, acababan de ser descubiertas. A Allison le fascinó saber que había centinelas moleculares que patrullaban el cuerpo humano en busca de problemas y que "si ven algo que no está bien, simplemente se encargan de ello". Pensó: "¿Hay algo más chulo que eso?"
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Foto: A finales de la década de 1980, James Allison empezó a estudiar la base molecular del comportamiento de las células T.
nLa existencia de las células T lanzó una pregunta obvia: si fueron diseñadas para proteger al cuerpo asesinando a células infectadas y enfermas, ¿por qué el cáncer logra esquivarlas? Para entonces, había pistas de que a veces los tumores sí son derrotados por el sistema inmune. Durante el siglo XIX, los cirujanos inocularon bacterias muertas por calor en pacientes de cáncer, pero los resultados fueron contradictorios. En 1980, una portada de la revista Time reflejó la fiebre producida por una molécula interferón, que estimula el sistema inmune. Pero el tratamiento era indiscriminado, y tenía las mismas probabilidades de perjudicar a un paciente que ayudarlo. Allison recuerda: "Era una locura, la gente hacía cosas sin saber cómo funcionaban. Decía: 'Bueno, hace que las células T crezcan. Así que metámosle un montón a la gente'".
nAnte tal panorama, Allison decidió empezar a estudiar los receptores moleculares presentes en la superficie de las células T. Uno de sus hallazgos más importantes fue el descubrimiento de un receptor llamado CD28 que actúa como acelerador. Cuando se activa, se convierte en una de las dos señales imprescindibles para que una célula T inicie un ataque. La otra es un receptor que se adhiere a las células del tumor y funciona de forma similar a un interruptor de arranque.
nPero incluso cuando ambos interruptores se colocaron en la posición de "encendido", los ataques de las células T solían ser cortos, si es que llegaban a producirse. Para 1992, Allison empezó a creer en la existencia de un tercer interruptor. El candidato más probable era CTLA-4, un receptor misterioso que se había detectado alguna vez en células T. Pero tanto Allison como Bluestone, el inmunólogo de la Universidad de Califo ia en San Francisco (EEUU), encontraron que esta molécula funcionaba de manera inesperada. Cuando las proteínas se adherían a ella, en lugar de activar las células T, las desactivaban. Estos frenos moleculares se bautizaron como puntos de control. Después, los científicos demostraron por qué la evolución podría haber favorecido los puntos de control. Cuando produjeron ratones que carecían de CTLA-4, sus células T acababan atacando a todo el organismo tras una infección. Sin un interruptor de apagado, lo ratones "morían en cuestión de semanas a causa una masiva enfermedad autoinmune masiva", recuerda Bluestone.
nA principio Bluestone valoró la oportunidad de crear nuevos tipos de fármacos inmunosupresores, por ejemplo para pacientes de trasplantes. Pero Allison detectó una opción distinta. Deshabilitar esos frenos podría fortalecer la respuesta del sistema inmune contra el cáncer. Uno de los alumnos de postgrado de Allison ya había desarrollado un anticuerpo capaz de adherirse a los receptores CTLA-4 de las células T, interfiriendo así con el interruptor. Allison encargó a un alumno de posdoctorado que inyectara el anticuerpo a ratones con tumores. Los resultados, recuerda, "fueron espectaculares".
n"Los tumores se curaron", afirma Allison. "Quiero decir, fueron del 100% al 0%, no hicieron falta estadísticas".
nFármacos milagrosos
nEl fármaco, el primero de los inhibidores de los puntos de control, se llegaría a conocer como ipilimumab o Yervoy, y ahora lo vende Bristol-Myers Squibb, una empresa farmacéutica con sede central en Nueva York (EEUU). Los ensayos en humanos empezaron alrededor del año 2000 con 14 pacientes con melanomas metástasicos que se estaban preparando para pasar sus últimos días de cuidados paliativos. Pero tras empezar el ensayo, los tumores de tres de ellos se redujeron. Allison, que se trasladó al Hospital Memorial Sloan Kettering en Nueva York en 2004 para estar cerca de los ensayos, pronto conoció a una de las pacientes que su fármaco había salvado. Sharon Belvin se encontraba en la veintena, acababa de terminar sus estudios universitarios y se había casado cuando aparecieron melanomas con metástasis en sus pulmones, hígado y cerebro. Cuando su médico la apuntó el primer ensayo clínico de fase II su caso se consideraba terminal. El día que le conoció Allison, llevaba un año en remisión.
nn"Todo eran sollozos, y todos estábamos muy felices"
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Allison recuerda: "Ella me abrazó. Su marido me abrazó, y su madre y padre estaban allí, y todos me abrazaron. Todo eran sollozos, y todos estábamos muy felices. Me fui a mi despacho y tenía mucho en qué pensar. Lloré durante todo el camino hasta allí".
nAllison cuenta que para entonces ya conocía las limitaciones de su fármaco. No ayudaba a todo el mundo, en la mayoría de los tipos de cáncer no funcionaba. Y por si necesitaba un recordatorio de lo que había en juego, en 2005 el hermano de Allison sucumbió al cáncer de próstata. Ese mismo año, los médicos encontraron un tumor de fase temprana en la próstata del propio Allison. Se sometió a una cirugía en lugar de arriesgarse con el tratamiento farmalógico.
nEn cuanto los investigadores supieron que Yervoy funcionaba en algunos pacientes considerados incurables pero no en otros, muchos hicieron la pregunta más obvia: ¿acaso el organismo tenía más de un punto de control? Otra molécula, llamada PD-1, fue identificada rápidamente y abordada con éxito con inhibidores de punto de control. Yervoy fue aprobado en 2011 por la Agencia de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA, por sus siglas en inglés) para pacientes con melanoma. Tres año después, la FDA aprobó el inhibidor de PD-1 de Merck, pembrolizumab (Keytruda) y un fármaco similar, también de Bristol-Meyers Squibb, llamado nivolumab (Opdivo). Uno de los dos o ambos han sido aprobados desde entonces para tratar algunas formas de cáncer de pulmón, hígado y el linfoma de Hodgkin, generando la clase más importante de fármacos para el cáncer del siglo.
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El día que llegué al Centro de Cáncer MD Anderson para visitar la plataforma el inmunólogo argentino Luis Vence me recibió en un pasillo iluminado por fluorescentes. Nuestra primera parada fue un laboratorio donde abrió la puerta de una máquina del tamaño de una nevera para mostrarme 28 recipientes negros dispuestos en forma de rueda alrededor de un punto central. Cuando la muestras cancerosas llegan al laboratorio, son tratadas con anticuerpos fluorescentes diseñados para adherirse al CTLA-4, al PD-1 y a otras moléculas en la superficie de las células inmunes. En cuestión de segundos, la máquina emplea un láser para escanear las aproximadamente 10.000 células presentes en una biopsia, contarlas y clasificarlas. Vence lo compara con catalogar bolas de ping-pong de distintos colores.
nEn un laboratorio cercano, uno de sus compañeros, Jorge Blando, me dirigió a un microscopio a través del cual pude ver varias batallas celulares en curso. La placa contenía un trozo de médula ósea repleto de tumores. Eran reconocibles por sus células de mayor tamaño. Entre ellas estaban las células inmunes, teñidas de marrón, que se habían infiltrado y habían empezado a atacar. Otras parecían quedarse en la periferia. Vencer al tumor depende del número de células inmunes capaces de penetrar en el tejido canceroso y de su resistencia.
n"El cáncer refleja una selección natural acelerada", señala Vence, y añade: "Cuando lo tratas con quimioterapia, tal vez destruyas el 99% del tumor. Pero el 1% que queda es resistente a la quimioterapia. Ese es el que vuelve a crecer y básicamente te mata".
nn"No me puedo creer que hayamos obviado esto. Esto es increíble. TE QUIERO"
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Esto explica por qué incluso los últimos fármacos dirigidos, diseñados para adherirse a moléculas muy específicas en una célula de cáncer de mama sólo suelen alargar la vida del paciente unos meses.
nPero Vence no es el único que cree que el sistema inmune es capaz de detectar y contrarrestar cualquier movimiento que haga el cáncer. "¿Cómo si no se explica que algunos pacientes con melanomas avanzados, que tenían tumores en los pulmones o el cerebro, lleven años sanos tras someterse a una ronda de Yervoy?", se pregunta Vence. Su respuesta: "El sistema inmune puede evolucionar al mismo tiempo, junto con el tumor. Puede mantener el ritmo mucho más fácilmente”.
nFue Sharma la que tuvo la idea de la plataforma. Cuando la empezó, aún no había muchos voluntarios tomando Yervoy, que por aquel entonces era un fármaco relativamente nuevo sin demostrar. Así que Sharma convenció a algunos pacientes con tumores menos graves que iban a ser extraídos para que tomaran pequeñas dosis del fármaco. Antes de administrarlo, se cogía una pequeña muestra de la biopsia. Entonces, al comparar el cáncer inicial con el tumor extirpado, el laboratorio podía emplear nuevas herramientas para rastrear la respuesta inmune y empezar a examinar por qué no funcionaba siempre. El primer hallazgo de Sharma se produjo bastante rápido. En tejidos de cáncer de vejiga tratados con anticuerpos de CTLA-4, las lecturas de la plataforma mostraban que los niveles de células T que poseían una molécula llamada ICOS se salían de la gráfica. La reacción de Sharma fue una mezcla de euforia y confusión. Las células T con ICOS sólo se habían detectado en las diminutas bolsas de los nodos linfáticos conocidos como folículos, y se creía que suprimían las respuestas inmunes, no las mejoraban. Allison decidió modificar ratones cuyos tumores generaban ICOS. En ellos, el CTLA-4 era cuatro veces más eficaz. Resulta que ICOS era parte de una cascada que hace que las células T ataquen a las células de los tumores de manera más eficaz.
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Foto: En el Centro MD Anderson, donde James Allison tiene su laboratorio, los investigadores estudian por qué algunas personas no se benefician de las terapias inmunes.
nAllison recuerda que le dijo a Sharma: "No me puedo creer que hayamos obviado esto. Esto es increíble". Su colaboradora le había superado y él estaba impresionado. Habían estado pasando más tiempo juntos, hablando por teléfono y trabajando en la ciencia. En alquel momento incluso se le escapó un: "¡Te quiero!". Sharma recuerda que continuó con la conversación como si no hubiera dicho nada. Pero lo había dicho. Se casaron en una pequeña ceremonia en 2014.
nCon la ayuda de la empresa de capital riesgo Third Rock Ventures, fundaron Jounce Therapeutics, centrada en desarrollar un fármaco para aumentar los niveles de ICOS. Los ensayos humanos arrancaron el año pasado, y aunque aún es demasiado pronto para conocer resultados, la idea ya está generando dinero. Jounce Therapeutics realizó una OPI en enero, recaudando casi 110 millones de euros. Ahora, Sharma conduce un Tesla con una matrícula personalizada en la que se lee "ICOS". La matrícula personalizada del Porsche de Allison se lee "CTLA4".
nUn maremoto
nEn la misma reunión en la que Mellman criticó a la industria por intentar cazar moscas con tanques, vi a Allison con otro científico, iPad en mano, hablando de los hallazgos más recientes de su plataforma. Han estado estudiando el cáncer de próstata, para el que ningún fármaco de punto de control parece funcionar aún. Allison explica: "Hemos descubierto que el cáncer de próstata es prácticamente un desierto, inmunológicamente hablando. Es un tumor muy frío. No hay mucho allí dentro". Pero el microscopio de Blando ha revelado que una combinación de dos fármacos podría marcar la diferencia. Yervoy es necesario para que las células T penetren el tumor, mientras que un fármaco de PD-1 se aseguraría de que empiecen a matar. Según estos resultados y más investigaciones, Sharma y Allison convencieron a Bristol-Meyers para combinar los fármacos en un ensayo clínico para el cáncer de próstata avanzado.
nMuchos ensayos con otras terapias inmunes no se basan en tantas investigaciones preclínicas. Una de las razones es que las farmacéuticas aún están explotando los descubrimientos originales de inhibidores de puntos de control inmune. Opdivo de Bristol-Meyers ha sido aprobado para ocho "indicaciones” distintas de cáncer en cuestión de dos años, algo que debe representar un récord. "El ritmo de las aplicaciones clínicas de la ciencia va mucho más rápido que entender los mecanismos en el laboratorio", señala el científico del Instituto Winship del Cáncer de la Universidad Emory (EEUU) Gregory B. Lesinski.
nPero adelantarse a la ciencia también puede ser penalizado. El verano pasado, una prueba de Opdivo contra el cáncer de pulmón avanzado provocó uno de los mayores fiascos de la historia de la empresa. Bristol-Meyers había organizado un ensayo que, al buscar el mercado más grande, básicamente aceptó a todos los solicitantes. Por su parte, su rival Merck decidió probar su fármaco únicamente en pacientes de cáncer de pulmón cuyos biomarcadores indicaban que tenían las mayores probabilidades de responder. Cuando Merck publicó sus resultados en junio, eran tan buenos que los monitores independientes dijeron que los pacientes del grupo de control que recibían quimioterapia podrían cambiar al fármaco inmediatamente. Entonces, en agosto, Bristol-Meyer reconoció que su propio ensayo no fue capaz de ofrecer beneficios. Las acciones de la empresa cayeron en un 20% y el director de Investigación y Desarrollo de Bristol-Meyers finalmente dimitió.
nEl renacimiento de las terapias inmunes incluye virus que combaten el cáncer, células T genéticamente reprogramadas y vacunas diseñadas para hacer los tumores más visibles para el sistema inmune. Entender la mejor manera de combinar todas estas herramientas es el siguiente paso. A veces, la fiebre por una nueva actividad difumina la importancia del fármaco de Allison. Aunque aún es fármaco superventas de miles de millones de euros anuales, Yervoy se receta cada vez menos, en parte por sus efectos secundarios. Un analista lo calificó del "iPod de las terapias inmunes", un producto arrinconado por el propio campo al que dio lugar. "Su importancia a la hora de abrir camino a otras investigaciones sería difícil de exagerar", dice Mellman, y añade: “En mi opinión, la idea de que el sistema inmune podría dirigirse al cáncer no empezó con Jim [Allison]. Pero el campo sí".
nUna vez al año, Allison llena un espacio en la Sociedad Estadounidense de Investigaciones de Cáncer. Allí, su propio grupo musical, los Checkpoints (Los puntos de control), toca ante médicos y científicos, de los cuales casi todos son conversos de las terapias inmunes. Pero Allison todavía recuerda el revisor que, hace dos décadas, le dijo a una revista científica que rechazara su trabajo porque "todos sabemos que las terapias inmunes son una basura. Nunca han funcionado".
nAhora que las terapias inmunes parecen representar el futuro, ¿hasta dónde llegarán? Cuando hablaba con Allison y Sharma en el aparcamiento del Centro de Cáncer MD Anderson y nos despedíamos, parecían esperanzados. Allison trazó un gráfico en un trozo de papel. Empieza con todas las personas que padecen cáncer, dijo. Entonces, al desplazarse hacia la derecha, rastrea los supervivientes: ¿cuántos quedan tras dos meses, seis meses, un año? Es una línea que, para los cánceres más avanzados, cae despiadadamente hasta convertirse en polvo. Pero las terapias inmunes están elevando la curva. Con los melanomas, hay cada vez más supervivientes a largo plazo. Allison lo llama "subir el listón".
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"Al final, el objetivo consiste en intentar elevar la tasa de supervivencia lo más posible para el máximo de tipos de cáncer", afirma. Allison por fin ha logrado agarrar al monstruo que dominó su infancia. Y piensa dejarle escapar.
nAdam Piore es el autor de 'The Body Builders: Inside the Science of the Engineered Human'.
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