En la extensa sede de Genentech al sur de San Francisco, la científica senior Germaine Fuh ha estado rediseñando genéticamente dos de los fármacos contra el cáncer más lucrativos de la compañía. Uno de ellos, llamado Herceptin, es un anticuerpo monoclonal que interrumpe el HER2, un acelerador de crecimiento en alrededor del 20 por ciento de los tumores de mama. El otro, conocido como Avastin, es un anticuerpo que bloquea una proteína que estimula la formación de vasos sanguíneos que alimentan los tumores. El año pasado los medicamentos tuvieron ventas combinadas de 11 mil millones de dólares; un ciclo completo de Herceptin en costes al por mayor sale por alrededor de 43.000 dólares, mientras que el tratamiento de un paciente con cáncer de mama con un curso completo de Avastin cuesta alrededor de 55.000 dólares. El objetivo de Fuh es demostrar que puede proporcionar mayores beneficios para aquellas personas en lucha contra el cáncer de mama mediante la combinación de la acción de los anticuerpos en una molécula. El año pasado, ella y sus compañeros de trabajo demostraron que una versión modificada del anticuerpo Herceptin no sólo lograba apagar el receptor HER2 en los ratones, sino también combatía al VEGF, el objetivo del Avastin.
El diseño de tales anticuerpos de "doble especificidad" podría ayudar a resolver un gran problema de la quimioterapia con fármacos: las células cancerígenas pueden volverse resistentes a ellos, mutando en formas que les permiten eludir la acción de la medicación. Los médicos a menudo mezclan varios medicamentos de quimioterapia en un intento por matar el cáncer antes de que pueda aprovechar ese mecanismo de escape. Tener un único fármaco que pueda golpear al cáncer desde múltiples direcciones significaría simplificar el tratamiento.
Un único anticuerpo monoclonal que pudiera hacer el trabajo de dos es algo que también resulta atractivo desde una perspectiva empresarial. Podría costar la mitad en comparación con la fabricación de dos anticuerpos por separado, y el camino a la aprobación legal también podría ser más breve y menos costoso, utilizando un único conjunto de ensayos clínicos en lugar de múltiples ensayos para dos medicamentos por separado en diferentes combinaciones de dosis. Genentech ha comenzado los ensayos para determinar si el Herceptin y el Avastin juntos podrían luchar contra el cáncer de mama mejor que cuando se usan solos, aunque el coste de esos estudios es un gran impedimento para hacerlos con regularidad.
La investigación de Fuh para determinar si un medicamento de anticuerpos podría ser rediseñado para hacer el trabajo de dos comenzó hace seis años. Un anticuerpo, una de las armas más robustas del sistema inmune, es una proteína en forma de Y, con alrededor de 10 nanómetros de largo. En el extremo de cada rama se localiza un sitio activo, que atrapa a una molécula específica, a un microbio invasor, o a las células del cáncer. Los enjambres de anticuerpos desactivan al invasor, marcándolo para su destrucción por los glóbulos blancos de la sangre u otras moléculas inmunes.
nFuh señala que muchos anticuerpos en mamíferos tienen cierta capacidad para unirse a un segundo antígeno, aunque normalmente lo hacen de forma débil. Su objetivo era aprovechar esta capacidad y, al mismo tiempo, hacer que los dos puntos de unión tuvieran buen agarre y fueran funcionales. El equipo de Fuh indujo una serie de sutiles mutaciones en las puntas del Herceptin y analizó 10 mil millones de clones mutantes para la actividad contra el VEGF. Se seleccionaron varios candidatos—incluyendo uno con sitios activos capaces de unirse a tanto el HER2 como el VEGF, y con la suficiente fuerza como para limitar el crecimiento del tumor.
Genentech, que en la actualidad es una subsidiaria de propiedad absoluta del gigante farmacéutico suizo Roche, está utilizando esta técnica para desarrollar un nuevo fármaco de doble especificidad, que pronto podría estar listo para los ensayos clínicos. Fuh no reveló los detalles del propósito del fármaco y sólo señaló que "ahora mismo, estamos muy cerca".
Mientras tanto, sus experimentos han impulsado el interés por el potencial global de estos medicamentos. "El concepto de fármaco dos-por-uno es importante, especialmente en indicaciones como el cáncer", afirma Carlos Barbas III, profesor de biología molecular en el Instituto de Investigación Scripps en La Jolla, Califo ia. Barbas es el fundador de CovX, una compañía que actualmente trabaja en un método diferente para la producción de anticuerpos específicos dobles (Pfizer la adquirió en 2008). A pesar de la competencia, elogia los logros del equipo de Genentech, y los describe como "una bella pieza de ingeniería de anticuerpos".
Las implicaciones de la investigación de Fuh son realmente de gran alcance. Si el concepto tiene éxito, los anticuerpos con capacidad de unirse a dos objetivos podrían ser utilizados para tratar enfermedades infecciosas tales como el cáncer—prometiendo así unos tipos de medicamentos que funcionen mejor y cuesten menos.