¿Por qué? En todo el mundo, más de 2 millones han muerto a causa del covid-19. Las vacunas basadas en ARNm tienen aproximadamente un 95% de efectividad.
n¿Quién? BioNTech, GreenLight Biosciences, Mode a Therapeutics, Pfizer y Strand Therapeutics.
n¿Cuándo? Ya.
nEl 23 de diciembre del año pasado, como parte de la campaña publicitaria para animar a la gente a vacunarse contra el coronavirus (COVID-19), la Universidad de Pensilvania (EE. UU.) publicó imágenes de cómo se vacunaban los investigadores Katalin Karikó y Drew Weissman, responsables del trabajo científico detrás de las vacunas.
nLa que ellos se pusieron son una mezcla helada de unas esferas de grasa e instrucciones genéticas, que utilizan una tecnología basada en el ARN mensajero que no había sido probada hasta ahora. Los primeros prototipos con este enfoque se crearon y probaron en menos de un año, gracias a los avances de estos dos investigadores en los últimos 20 años.
nEn el vídeo promocional sin sonido, ninguno habla ni sonríe cuando una enfermera les introduce la aguja. Más tarde le pregunté a Weissman, médico y científico en activo desde 1987, en qué pensaba en ese momento. A lo que contestó: "Siempre quise desarrollar algo que ayudara a la gente. Cuando me introdujo esa aguja en el brazo, pensé: 'Creo que por fin lo he logrado'".
nEl número de fallecidos a causa de la pandemia ya supera los dos millones en todo el mundo, entre los que figuran algunos amigos de la infancia de Weissman. Hasta ahora, la campaña de vacunación de EE. UU. se ha basado completamente en las versiones de Mode a Therapeutics de Cambridge (EE. UU.), y de BioNTech de Mainz (Alemania), en asociación con Pfizer. Ambas se basan en los descubrimientos de Weissman. (El laboratorio de Weissman recibe financiación de BioNTech y Karikó trabaja actualmente en esta empresa).
nLas vacunas tradicionales utilizan virus vivos, muertos o fragmentos de sus envoltorios para entrenar el sistema inmunológico. En lugar de eso, estas nuevas versiones utilizan ARN mensajero, la molécula intermediaria de corta duración que, en nuestras células, transmite copias de genes que pueden provocar la producción de proteínas.
nEl mensaje que la vacuna de ARNm envía a las células humanas procede del propio coronavirus. En concreto, se trata de las instrucciones para la proteína con forma de corona, denominada espiga o espícula, que el virus utiliza para entrar en las células. Esta proteína por sí sola no puede enfermar a una persona, pero sí tiene capacidad de provocar una fuerte respuesta inmunológica que, en grandes estudios concluidos en diciembre, previno alrededor del 95 % de los casos de COVID-19.
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Foto: El trabajo de Drew Weissman con el ARN mensajero condujo al éxito de las vacunas contra la COVID-19. Créditos: Justin James Muir
nEl avance de las vacunas, además de la posibilidad de poner fin a la pandemia, nos está enseñando cómo el ARN mensajero podría ofrecer un nuevo enfoque para fabricar medicamentos.
nLos investigadores creen que, en un futuro cercano, las inyecciones que transmiten instrucciones temporales a las células podrían conducir a vacunas contra el herpes y la malaria, a mejores vacunas contra la gripe y, si el germen de la COVID-19 sigue mutando, a también vacunas actualizadas contra el coronavirus.
nPero los investigadores también ven futuro mucho más allá de las vacunas. Creen que la tecnología permitirá correcciones genéticas de bajo coste para el cáncer, la anemia de células falciformes y quizás incluso para el VIH.
nPara Weissman, el éxito de las vacunas contra la COVID-19 no es una sorpresa, sino un apreciado reconocimiento del trabajo de su vida. El investigador señala: "Hemos estado trabajando en esto durante más de 20 años. Siempre supimos que el ARN se convertiría en una herramienta terapéutica importante".
nEl momento perfecto
nNo obstante, tras dos décadas de investigación, el ARN mensajero nunca se había utilizado en ningún fármaco comercializado antes del año pasado.
nTodo cambió en diciembre de 2019, cuando aparecieron las primeras noticias sobre la expansión de una aterradora neumonía transmisible en Wuhan (China), muy probablemente procedente de algún tipo de virus de murciélago. Al principio, los censores del Gobie o chino intentaron ocultar el brote, pero el 10 de enero de 2020, un científico de Shanghái (China) publicó online el código genético del germen a través de un contacto en Australia. El virus ya se movía rápido, saltando a los aviones y apareciendo en Hong Kong (China) y Tailandia. Pero la información genética se movía aún más rápido. Llegó a la sede de BioNTech en Mainz y la de Mode a en Cambridge, donde algunos investigadores lo recibieron como un archivo de Microsoft Word.
nLos científicos de Mode a, especializada en ARN mensajero, lograron diseñar una vacuna sobre papel en 48 horas, 11 días antes de que apareciera el primer caso registrado en EE. UU. En seis semanas, Mode a ya disponía de dosis frías listas para realizar pruebas en animales.
nA diferencia de la mayoría de los medicamentos biotecnológicos, el ARN no se produce en fermentadores ni en células vivas, sino dentro de unas bolsas plásticas llenas de sustancias químicas y enzimas. Como hasta entonces no existía ningún fármaco del ARN mensajero en el mercado, no había una fábrica a la que acudir ni cadena de suministro a la que recurrir.
nCuando hablé en diciembre con el CEO de Mode a, Stéphane Bancel, justo antes de que la FDA de EE. UU. autorizara el uso de la vacuna de su empresa, mostró su confianza en la vacuna, pero también le preocupaba el reto de producirla en cantidad suficiente. Mode a había prometido fabricar hasta 1.000 millones de dosis durante 2021. Para él, era como si cuando Henry Ford sacó el primer Modelo T de la línea de producción, el mundo hubiera necesitado 1.000 millones de unidades urgentemente.
nCree que el hecho de que la COVID-19 apareciera justo cuando la tecnología de ARN mensajero estaba lista es una "aberración de la historia". En otras palabras, tuvimos suerte.
nBiorreactores humanos
nEl primer intento de utilizar ARN mensajero sintético para que un animal produzca una proteína tuvo lugar en 1990. Funcionó, pero pronto surgió un gran problema. Las inyecciones enfermaron a los ratones. Al recibir una gran dosis morían en cuestión de horas. Weissman recuerda: "Su piel se arrugaba. Perdían peso, dejaban de correr", explica. Pronto nos dimos cuenta de que el ARN mensajero no se podía utilizar".
nLa causa residía en la inflamación. Durante miles de millones de años, bacterias, plantas y mamíferos han evolucionado para detectar el material genético de los virus y reaccionar contra él. El siguiente paso de Weissman y Karikó, que Weissman admite que "les llevó años", fue identificar cómo las células reconocían ese ARN desconocido.
nDescubrieron que las células están repletas de moléculas sensoras que distinguen nuestro ARN del de un virus. Si detectan genes virales, lanzan una tormenta de moléculas inmunológicas llamadas citocinas que mantienen a raya al virus mientras el cuerpo aprende a luchar contra él. Weissman detalla: "Se necesita una semana para generar una respuesta de anticuerpos; lo que nos mantiene vivos durante esos siete días son estos sensores". Pero una tormenta de citocinas demasiado fuerte puede causar la muerte.
nEl momento eureka ocurrió cuando los dos científicos determinaron que podían evitar la reacción inmunológica usando bloques de construcción modificados químicamente para producir el ARN. Funcionó. Poco después, un grupo de empresarios comenzó a crear Mode a Therapeutics para utilizar la idea de Weissman.
nLas vacunas no eran su objetivo. Al fundar la empresa en 2010, sus líderes imaginaron que podrían usar el ARN para reemplazar las proteínas inyectadas que componen la mayor parte de la farmacopea biotecnológica. Básicamente se trataba de producir medicamentos dentro de las propias células del paciente a partir de un modelo de ARN. El cofundador y presidente de la empresa y director de Flagship Pioneering que crea compañías de biotecnología, Noubar Afeyan, recuerda: "Estábamos preguntándonos, ¿podríamos convertir a un ser humano en un biorreactor?".
nSi fuera así, la compañía podría nombrar fácilmente 20, 30 o incluso 40 medicamentos que valdría la pena sustituir. Pero Mode a tenía dificultades con la forma de llevar el ARN mensajero a determinadas células del cuerpo y sin demasiados efectos secundarios. Sus científicos también sabían que la administración de dosis repetidas, necesarias para sustituir a algunos de los mayores éxitos de la biotecnología, como el de la coagulación que se administra mensualmente, sería problemática. Afeyan añade: "Descubrimos que la primera vez había funcionado, luego menos en la segunda y en la tercera todavía menos. Eso era un problema".
nAsí que Mode a cambió de enfoque. ¿Qué tipo de medicamento se podría administrar una vez y aun así conseguir un gran impacto? La respuesta era obvia: una vacuna. Con una vacuna, el suministro inicial de proteínas sería suficiente para entrenar el sistema inmunológico de tal manera que podría durar años o toda la vida.
nOtra cuestión importante fue la de envolver las delicadas moléculas de ARN. Weissman asegura que probó 40 portadores diferentes, incluidas gotas de agua, azúcar y proteínas del esperma de salmón. Fue como cuando Edison buscaba el filamento adecuado para crear una lámpara eléctrica.
nEl investigador cuenta: "Probamos con casi cualquier cosa que se había publicado". Las más prometedoras fueron las nanopartículas hechas de una mezcla de grasa. Pero se trataba de inventos secretos a nivel comercial y siguen siendo la base de disputas sobre algunas patentes. Weissman no lo consiguió hasta 2014, después de media década de intentos.
nCuando finalmente lo logró, el resultado le encantó. Recuerda: "Eran mejores que cualquier otra cosa que habíamos probado. Tenía todo lo que debería tener un medicamento. Alta potencia, sin eventos adversos". En 2017, el laboratorio de Weissman demostró cómo vacunar a ratones y monos contra el virus Zika utilizando ARN mensajero, un esfuerzo que pronto ganó fondos de BioNTech. Mode a avanzaba en paralelo. Pronto publicó los resultados de los primeros ensayos en humanos de una nueva vacuna de ARNm contra la gripe e inició una gran serie de estudios clínicos relacionados con enfermedades como el Zika.
nLa decisión de pasar a las vacunas tuvo un inconveniente para Mode a. El profesor del Laboratorio de Ingeniería Financiera del MIT Andrew Lo asegura que la mayoría de las vacunas pierden dinero. La razón es que muchas inyecciones suelen venderse por una "fracción de su valor económico". Los gobie os están dispuestos a pagar 100.000 euros por un medicamento contra el cáncer que prolonga un mes la vida de una persona, pero solo quieren pagar cinco euros por una vacuna que puede proteger para siempre contra una enfermedad infecciosa. Andrew Lo calculó que los programas de vacunas contra amenazas emergentes como el Zika y el Ébola, cuyos los brotes se van y vienen, crearía un rendimiento medio del -66 %. "El modelo económico de las vacunas está roto", señala.
nPor otro lado, las vacunas son más predecibles. Cuando el equipo de Lo analizó miles de ensayos clínicos, descubrió que los programas de vacunas suelen tener éxito. Alrededor del 40 % de las vacunas candidatas en pruebas de eficacia, los denominados ensayos clínicos de fase 2, tuvieron éxito, una tasa 10 veces mayor que la de los medicamentos contra el cáncer.
nLas posibilidades de éxito de las vacunas de ARNm fueron un golpe de suerte. Inyectadas en el brazo, las nanopartículas que contenían las instrucciones críticas parecían dirigirse a las células dendríticas, el tipo de célula cuyo trabajo consiste en entrenar al sistema inmunológico para que reconozca un virus. Además, algo en las partículas puso en alerta al sistema inmunológico. No estaba planeado, pero funcionaban como lo que se denomina adyuvante en vacuna. Weissman: "No podíamos creer que tuviera tal efecto".
nLas vacunas le ofrecieron al CEO de Mode a, Bancel, la oportunidad de proponer una gran cantidad de nuevos productos. Dado que todas las vacunas utilizarían el mismo portador de nanopartículas, podrían reprogramarse rápidamente, como si fueran software. (Mode a incluso había registrado el nombre "ARNm OS", para su sistema operativo). El directivo reconoce: "La forma en la que creamos el ARNm para una vacuna es exactamente la misma para otra. Como el ARNm es una molécula de información, la diferencia entre nuestra vacuna contra la COVID-19, la vacuna contra el Zika y la vacuna contra la gripe es solo el orden de los nucleótidos".
nEfectividad del 95 %
nEn marzo de 2020, cuando los programas de desarrollo de las vacunas ya estaban en marcha, los escépticos resaltaban que el ARN mensajero aún era una tecnología experimental. Incluso esta revista aseguró que para disponer de una vacuna se necesitarían 18 meses, como mínimo, una proyección que al final se redujo a nueve meses completos. Afeyan señala: "A veces las cosas tardan mucho tiempo solo porque la gente piensa que es así. Eso pesa sobre el equipo científico. La gente dice: '¡Qué no vaya más rápido!'"
nLas vacunas de Mode a y BioNTech demostraron su efectividad en diciembre y ese mismo mes obtuvieron la autorización para su uso en EE. UU. Pero esa velocidad récord no se debió solo a la nueva tecnología. Otra razón fue la alta prevalencia de la infección. Debido a que tantas personas estaban contrayendo la COVID-19, los estudios no tardaron en acumular evidencias.
n¿Es el ARN mensajero realmente la mejor vacuna? La respuesta parece ser un sí rotundo. Hay algunos efectos secundarios, pero ambas inyecciones tienen una efectividad del 95 % (es decir, previenen 95 de cada 100 casos), un récord hasta ahora incomparable con las otras vacunas contra la COVID-19 y mucho mejor que el rendimiento de las vacunas antigripales. Otra versión, realizada por AstraZeneca utilizando un virus diseñado del resfriado común, tiene una eficacia de alrededor del 75 %. La vacuna desarrollada en China con gérmenes de la COVID-19 desactivados protegió solo a la mitad de las personas que la recibieron, aunque sí que detuvo el nivel grave de la enfermedad.
n"Esto podría cambiar la forma de fabricar vacunas de ahora en adelante", opina el CEO de la empresa que trabaja con esta tecnología Translate Bio, Ron Renaud.
nLa potencia de las vacunas y la facilidad con la que se pueden reprogramar significan que los investigadores ya se están preparando para atacar el VIH, el herpes, el virus respiratorio infantil y la malaria, enfermedades para las que no existe una vacuna eficaz. También se replantearán las vacunas "universales" antigripales y lo que Weissman denomina una vacuna "pancoronavirus" que podría ofrecer protección básica contra miles de patógenos en esa categoría, que han llevado no solo a la COVID-19 sino, antes de eso, a la infección por SARS y probablemente a otras pandemias a lo largo de la historia.
nWeismann añade: "Tenemos que asumir que vamos a sufrir más pandemias. Pero, entonces, en vez de cerrar el mundo durante un año mientras se fabrica una nueva vacuna, tendremos otra lista para usar".
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Fotos: Las instalaciones de la empresa biofarmacéutica Lonza en Suiza y New Hampshire (EE. UU.), que ayudan a fabricar la vacuna de Mode a.
nLa primavera pasada, Bancel empezó a solicitar al Gobie o estadounidense que financiara la creación de grandes centros de fabricación para producir ARN mensajero. Bancel se imaginaba una megafábrica que "las empresas podrían usar en tiempos de más tranquilidad", pero que podría reorientarse rápidamente para producir vacunas durante la próxima pandemia. Eso sería un seguro contra un escenario de pesadilla de un germen que se propaga tan rápido como la COVID-19 pero tiene la tasa de mortalidad del 50 % del ébola, explica. En abril, Bancel señaló que "los gobie os gastan miles de millones de euros en armas nucleares que esperan no usar nunca, también deberían equiparse para que esto nunca vuelva a suceder".
nMás tarde ese mismo mes, como parte del esfuerzo de Estados Unidos para producir las vacunas (la Operación Warp Speed), Mode a fue elegida como la mejor empresa nacional para construir tal centro. El Gobie o le entregó casi 500 millones de dólares (412,5 millones de euros) para desarrollar su vacuna y expandir la fabricación.
nMás allá de las vacunas
nDespués de las vacunas contra la COVID-19, algunos investigadores esperan que Mode a y BioNTech retomen sus planes originales de usar la tecnología para tratar enfermedades más convencionales como ataques cardíacos, cáncer y enfermedades hereditarias raras. Pero en ese campo no hay garantía de éxito.
n"Aunque en principio existen muchas posibles aplicaciones terapéuticas para el ARNm sintético, en la práctica el problema de introducir suficientes cantidades de ARNm en el lugar adecuado del cuerpo será un desafío enorme y probablemente insuperable en la mayoría de los casos", considera el emprendedor biotecnológico Luigi Warren cuya investigación de postdoctorado formó el núcleo de Mode a.
nNo obstante, hay una aplicación además de las vacunas en la que una exposición breve al ARN mensajero podría tener efectos que durarían años o incluso toda la vida.
nA finales de 2019, antes de la COVID-19, los Institutos Nacionales de Salud de EE. UU. (NIH, por sus siglas en inglés) y la Fundación Bill y Melinda Gates anunciaron que destinarían 200 millones de dólares (165 millones de euros) al desarrollo de terapias genéticas de bajo coste para su uso en el África subsahariana. Los principales objetivos: el VIH y la anemia de células falciformes, que están muy extendidos allí.
nGates y el NIH no aclararon qué harían para que estos tratamientos de vanguardia se volvieran baratos y fáciles de usar, pero Weissman me comentó que el plan podría depender del uso de ARN mensajero para añadir al cuerpo de una persona instrucciones para las herramientas de edición de genes como CRISPR, realizando cambios permanentes en el genoma. Algo parecido a las campañas de vacunación masiva, señala Weissman, pero con edición genérica para corregir las enfermedades hereditarias.
nEn la actualidad, la terapia génica es compleja y cara. Desde 2017, se han aprobado varios tipos en EE. UU. y Europa. Una de ellas, el tratamiento para la ceguera, en el que los virus llevan un gen nuevo a la retina, cuesta 350.588 euros cada ojo.
nLa start-up Intellia Therapeutics está probando un tratamiento que introduce CRISPR en el ARN y luego en una nanopartícula, con la que se espera curar una dolorosa y hereditaria enfermedad hepática. El objetivo consiste en que las tijeras genéticas aparezcan en las células de una persona, eliminen el gen problemático y luego desaparezcan. La empresa probó por primera vez su medicamento en un paciente en 2020.
nNo es una coincidencia que Intellia esté tratando una enfermedad hepática. Cuando las nanopartículas de lípidos se introducen en el torrente sanguíneo a través de una vía intravenosa, tienden a terminar todas en el hígado, el órgano de limpieza del cuerpo. "Si queremos tratar una enfermedad hepática, genial, pero para tratar cualquier otra cosa, eso sería un problema", asegura Weissman.
nPero Weissman señala que ha descubierto cómo dirigir a las nanopartículas para que terminen dentro de la médula ósea, que fabrica glóbulos rojos y células inmunes constantemente. Ese sería un truco enormemente valioso, tanto que Weissman no me quiso explicar cómo lo había conseguido. Es un secreto, añade, "hasta que obtengamos las patentes".
nWeissman tiene la intención de utilizar esta técnica para intentar curar la anemia de células falciformes enviando nuevas instrucciones a las células de la fábrica de sangre del cuerpo. También está trabajando con otros investigadores para probar en monos si las células inmunes llamadas células T podrían diseñarse para emprender la misión de buscar y destruir el VIH y curar la enfermedad, de una vez por todas.
nTodo esto significa que las partículas de grasa del ARN mensajero pueden convertirse en una forma de editar genomas a gran escala y a bajo coste. Un medicamento por goteo que permita la ingeniería del sistema sanguíneo podría convertirse en una bendición para la salud pública, igual de importante que las vacunas. La enfermedad hereditaria de la anemia falciforme, que acorta la vida en décadas (o, en algunas regiones pobres, se lleva la vida de los niños), recae más sobre los negros en África ecuatorial, Brasil y Estados Unidos. El VIH también se ha convertido en un flagelo persistente: alrededor de dos tercios de las personas que viven con el virus o mueren a causa de él se encuentran en África.
nMode a y BioNTech venden las dosis de sus vacunas contra la COVID-19 a unos entre 15 euros y 35 a 33 la unidad. ¿Qué pasaría si ese fuera también el coste de la modificación genética? Weissman responde: "Podríamos corregir la anemia falciforme con una sola dosis. Creemos que se trata de una nueva terapia revolucionaria".
nEs posible ganar fortunas fantásticas con la tecnología del ARNm. Al menos cinco personas conectadas a Mode a y BioNTech ya son multimillonarias, incluido Bancel. Weissman no es uno de ellos, aunque puede cobrar derechos como titular de las patentes. Resalta que prefiere el trabajo académico, donde es menos probable que la gente le diga qué investigar o, lo que es igual de importante, lo qué no. Siempre está buscando el próximo gran desafío científico: Y concluye: "No es que las vacunas sean agua pasada, era obvio que iban a funcionar. El ARNm tiene un futuro increíble".
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