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El director del Laboratorio de Expresión Génica del Instituto Salk de Estudios Biológicos de San Diego (EE. UU.), Juan Carlos Izpisúa Belmonte

Biotecnología

Un científico español podría haber encontrado la fuente de la juventud

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Juan Carlos Izpisúa Belmonte ha descubierto cómo rejuvenecer animales enfermos y moribundos con una técnica llamada reprogramación. Consiste en editar las marcas epigenéticas, unos interruptores químicos celulares que determinan la actividad de los genes y que van acumulando cambios con la edad

  • por Erika Hayasaki | traducido por Ana Milutinovic
  • 03 Octubre, 2019

Un ratón negro se desploma y, aunque no se mueve, parpadea. Le están fallando los órganos. Parece que le queda poco para morir. A sus tres meses de vida, el roedor padece progeria, una enfermedad de envejecimiento acelerado, causada por una mutación genética.

Me encuentro en el laboratorio del científico español del Laboratorio de Expresión Génica del Instituto Salk de Estudios Biológicos de San Diego (EE. UU.), Juan Carlos Izpisúa Belmonte. El investigador me enseña algo difícil de creer: el mismo ratón, pero vivo y activo, que se ha recuperado tras haber sido tratado con una mezcla rejuvenecedora. Con una sonrisa traviesa, Izpisúa me dice: "Ha rejuvenecido por completo. Si lo miramos por dentro, todos sus órganos y células son más jóvenes".

Este astuto científico de voz suave dispone de un poder inconcebible. Cualquiera diría que sus ratones han bebido de la fuente de la juventud. Izpisúa Belmonte es capaz de rejuvenecer animales envejecidos y moribundos. Es como retroceder el tiempo. Pero en cuanto vio mi fascinación, se apresuró a estropearme la sorpresa. El tratamiento rejuvenecedor es tan potente que los ratones murieron después de tres o cuatro días por el mal funcionamiento celular o desarrollaron tumores por los que murieron más tarde. Una sobredosis de juventud, se podría decir.

La poderosa herramienta que aplicó al ratón se llama "reprogramación". Consiste en restablecer las llamadas marcas epigenéticas del cuerpo: unos interruptores químicos celulares que determinan cuáles de sus genes están activados y cuáles desactivados. Cuando estas marcas se borran, la célula olvida si era epidérmica u ósea, y regresa a un estado embrionario mucho más primitivo. Esta técnica se suele utilizar con frecuencia por los laboratorios para fabricar células madre. Pero Izpisúa Belmonte está a la vanguardia de los científicos que quieren aplicar la reprogramación en animales y humanos, si logran controlarlo con precisión.

Cree que la reprogramación epigenética puede ser el "elixir de la vida" que logre prolongar significativamente la esperanza de vida humana. En los últimos dos siglos, ha aumentado más del doble en el mundo desarrollado. Gracias a las vacunas infantiles, cinturones de seguridad, y otros avances, el número de personas que alcanzan la vejez es más alto que nunca. Pero toda vida tiene un límite porque nuestros cuerpos se desgastan debido a un declive inevitable. "El envejecimiento no es más que una serie de aberraciones moleculares que aparecen a nivel celular", afirma, una guerra con la entropía que nadie ha ganado jamás.

"Creo que el primer niño que vivirá hasta los 130 años ya está entre nosotros. Estoy convencido de que ya ha nacido..."

Pero cada generación abre nuevas posibilidades para luchar contra el tiempo, ya que durante la reproducción, el epigenoma se restablece para dar forma a un nuevo embrión. La clonación también usa reprogramación: un ternero clonado de un toro adulto contiene el mismo ADN que el padre, pero renovado. En ambos casos, la criatura nace sin las "aberraciones" acumuladas a las que se refiere Izpisúa Belmonte.

Lo que él propone es ir un paso más lejos y revertir las aberraciones relacionadas con el envejecimiento sin tener que crear un nuevo individuo. Entre estas aberraciones figuran los cambios en nuestras marcas epigenéticas, grupos químicos llamados histonas y marcas de metilación, que envuelven el ADN de una célula y funcionan como interruptores de activación/desactivación de genes. Su acumulación a medida que envejecemos empeora el funcionamiento de las células, y algunos científicos, incluido Izpisúa Belmonte, creen que esa podría ser una de las causas del envejecimiento en sí mismo. Si tienen razón, revertir estos cambios epigenéticos a través de la reprogramación nos permitiría revertir el propio envejecimiento.

Izpisúa Belmonte advierte que los ajustes epigenéticos no "harán que vivamos para siempre", pero podrían retrasar nuestra fecha de caducidad. En su opinión, no hay razón para pensar que no podemos prolongar la vida humana entre otros 30 y 50 años, como mínimo. De hecho, el científico afirma: "Creo que el primer niño que vivirá hasta los 130 años ya está entre nosotros. Estoy convencido de que ya ha nacido".

Un frasco con una solución de tinción para estudiar tejidos.

Foto: Un frasco con una solución de tinción para estudiar tejidos. Créditos: Christie Hemm Klok

Los factores de la juventud

El tratamiento que Izpisúa Belmonte administró a sus ratones se basa en un descubrimiento con células madre realizado por el científico japonés Shinya Yamanaka y que le valió un premio Nobel. A partir de 2006, Yamanaka demostró que añadir cuatro proteínas a las células adultas humanas permitía reprogramarlas para replicar a las de un embrión recién formado. Estas proteínas, llamadas factores de Yamanaka, limpian las marcas epigenéticas de una célula, dándole un nuevo comienzo.

"Retrocedió en el tiempo", asegura Izpisúa Belmonte. Todas las marcas de metilación "se borran y la vida empieza de nuevo", añade. Incluso las células de la piel de centenarios pueden regresar a un estado primitivo y juvenil. Las células reprogramadas artificialmente se denominan células madre pluripotentes inducidas, o IPSC (por sus siglas en inglés). Al igual que las células madre embrionarias, son capaces de convertirse en cualquier tipo de célula del cuerpo (piel, hueso, músculo, etcétera) si reciben las señales químicas correctas.

Para muchos científicos, el potencial del descubrimiento de Yamanaka se limitaba a crear tejidos sustitutos para los nuevos tratamientos de trasplante. En Japón, un equipo de investigación intentó reprogramar las células de una mujer japonesa de 80 años con una enfermedad de la vista, la degeneración macular. Tomaron una muestra de sus células y utilizaron los factores de Yamanaka para devolverlas a un estado embrionario. Después les dieron instrucciones para que se convirtieran en células retinianas. En 2014, esta mujer fue la primera persona en recibir un trasplante de ese tejido hecho en laboratorio. Aunque el tratamiento no hizo que su visión fuera más nítida, sí dijo que era "más brillante" y dejó de deteriorarse.

Cuadernos y tubos de centrífuga vacíos de los experimentos de Izpisúa Belmonte.

Foto: Cuadernos y tubos de centrífuga vacíos de los experimentos de Izpisúa Belmonte. Créditos: Christie Hemm Klok

Antes de eso, los investigadores del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas de España ya habían llevado esta tecnología en una nueva dirección cuando estudiaron ratones cuyos genomas albergaban copias adicionales de los factores de Yamanaka. Al activarlos, demostraron que la reprogramación celular podría ocurrir dentro de un cuerpo de un animal adulto, no solo en un laboratorio.

El experimento sugirió una forma completamente nueva de medicina. Probablemente, podría rejuvenecer el cuerpo entero de una persona. Pero también subrayó los riesgos asociados. Si se eliminan demasiadas marcas de metilación y otras huellas del epigenoma, las "células básicamente pierden su identidad, su memoria se borra", explica el investigador de Salk Pradeep Reddy que trabajó con Izpisúa Belmonte en estos experimentos. Estas piezas celulares en blanco podrían convertirse en células maduras y funcionales, pero también en células incapaces de realizar su tarea correspondiente o incluso en células cancerosas.

Esa es la razón por la que los ratones que vi en el laboratorio de Izpisúa Belmonte eran propensos a desarrollar tumores. Quedó demostrado que sus cuerpos habían experimentado una reprogramación celular, pero los resultados en general fueron fatales.

Izpisúa Belmonte creía que era posible dar a los ratones una dosis de reprogramación menos letal. Se inspiró en las salamandras, capaces de regenerar patas y colas. Los investigadores aún no tienen del todo claro cómo lo hacen, pero una teoría es que ocurre mediante un proceso de reinicio epigenético similar a lo que logran los factores de Yamanaka, aunque con un alcance más limitado. En el caso de las salamandras, sus células "retroceden un poco" en el tiempo, afirma Izpisúa Belmonte. ¿Se podría hacer lo mismo con un animal entero? ¿Es posible rejuvenecerlo lo suficiente?

En 2016, el equipo ideó una forma de hacer retroceder parcialmente a las células en ratones con progeria. Para lograrlo, los modificaron genéticamente para que produjeran los factores de Yamanaka en sus cuerpos. Pero esta vez, los ratones solo los producían cuando se les administraba el antibiótico doxiciclina.

En el laboratorio de Izpisúa Belmonte, a algunos ratones se les permitió beber agua que contenía doxiciclina continuamente. En otro experimento, los ratones lo recibían solo dos días de cada siete. "Cuando se les administra doxiciclina, la expresión genética empieza. En cuanto se deja de administrar, la expresión se detiene. Es posible activarla o desactivarla fácilmente", explica Reddy.

Los ratones que bebían más, como el que me mostró Izpisúa Belmonte, murieron rápidamente. Pero los ratones que bebieron una dosis limitada, no desarrollaron tumores. En lugar de eso se volvieron más enérgicos físicamente, sus riñones y bazos empezaron a funcionar mejor y sus corazones bombeaban más fuerte.

Al final, los ratones tratados vivieron un 30 % más que sus compañeros de camada.  Izpisúa Belmonte afirma: "Ese fue el beneficio. No matamos al ratón. No generamos tumores, solo lo rejuvenecemos".

Izpisúa Belmonte en el trabajo.

Foto: Izpisúa Belmonte en el trabajo. Créditos: Christie Hemm Klok.

Fuente de juventud

Cuando Izpisúa Belmonte publicó su artículo en la revista Cell en el que describía a sus ratones rejuvenecidos, a algunos les pareció que Ponce de León finalmente había encontrado la fuente de la juventud. El CEO de AgeX, Michael West, cuya empresa está buscando una tecnología similar para revertir el envejecimiento, recuerda: "Creo que el trabajo de Izpisúa Belmonte despertó a mucha gente. De repente, todos los líderes en la investigación del envejecimiento pensaro:, 'Oh, Dios mío, esto podría funcionar en el cuerpo humano'".

Para West, la tecnología abre la posibilidad de que los humanos, igual que las salamandras, puedan regenerar sus tejidos u órganos dañados. El empresario señala: "Los humanos también tenemos esa habilidad cuando nos estamos formando. Entonces, si logramos despertar esos caminos... ¡caramba!"

Para otros, nuestra capacidad de rejuvenecer organismos está claramente en su infancia. El presidente del departamento de Genética del Colegio de Medicina Albert Einstein (EE. UU.), Jan Vijg, destaca que el envejecimiento se compone de "cientos de procesos diferentes" para los que es poco probable que haya soluciones simples. En su opinión, aunque en teoría la ciencia es capaz de "crear procesos tan poderosos como para anular a todos los demás, todavía no lo sabemos".

Una duda aún mayor es si los cambios epigenéticos que Izpisúa Belmonte está revirtiendo en su laboratorio son realmente la causa del envejecimiento o simple signo de ella, similar a las arrugas. Si es así, el tratamiento de Izpisúa Belmonte sería como alisar las arrugas, un efecto puramente cosmético. El también profesor del Colegio de Medicina Albert Einstein John Greally señala: "No tenemos forma de saberlo, y realmente no hay pruebas que demuestren que la metilación del ADN es lo que provoca que estas células envejezcan". En su opinión, la idea de que "al cambiar esas metilaciones de ADN, se influye en el envejecimiento muestra señales de peligro por todas partes".

Sobre los hallazgos de Izpisúa Belmonte se cierne otra pregunta fundamental: aunque logró rejuvenecer a los ratones con progeria, no ha hecho nada con animales de edad normal. La progeria es una enfermedad causada por una única mutación de ADN. El envejecimiento natural es mucho más complejo, sostiene el profesor asistente en el Instituto Stanford de Biología de Células Madre y Medicina Regenerativa (EE. UU.) Vittorio Sebastiano. ¿Funcionaría esta técnica en animales envejecidos naturalmente y en células humanas? El investigador subraya que, hasta el momento, la investigación de Izpisúa Belmonte no ha respondido a esa crucial pregunta.

El equipo de Izpisúa Belmonte ya está trabajando para responderla con experimentos para rejuvenecer a ratones normales. Pero teniendo en cuenta que los ratones normales viven hasta dos años y medio, mientras que los que tienen progeria viven tres meses, hace falta más tiempo para recopilar las pruebas. Reddy detalla: "Si tenemos que modificar cualquier condición experimental, entonces todo el ciclo tendría que repetirse".

Editar la edad

Así que, lograr una técnica general de rejuvenecimiento todavía está lejos, si es que algún día llega. Pero versiones más limitadas de la misma, dirigidas a ciertas enfermedades del envejecimiento, podrían estar disponibles en pocos años.

Si los factores de Yamanaka son como una pistola de dispersión que elimina todas las marcas epigenéticas asociadas con el envejecimiento, las técnicas que se están desarrollando en Salk y en otros laboratorios son como un rifle de francotirador. Su objetivo consiste en desactivar un gen específico responsable de una enfermedad, o activar otro capaz de mitigarla.

Laboratorio de Izpisúa Belmonte en el Instituto Salk.

Foto: Laboratorio de Izpisúa Belmonte en el Instituto Salk. Créditos: Christie Hemm Klok

Los investigadores Hsin-Kai Liao y Fumiyuki Hatanaka pasaron cuatro años en el laboratorio de Izpisúa Belmonte adaptando CRISPR-Cas9, el famoso sistema de "edición" de ADN, para que actuara como un botón regulador de volumen. Mientras que CRISPR original permite a los investigadores eliminar un gen no deseado, esta herramienta adaptada deja el código genético intacto al tiempo que determina si un gen está activado o desactivado.

El laboratorio ha probado esta herramienta en ratones con distrofia muscular, una enfermedad causada por la ausencia de un gen crucial para mantener el tejido muscular. Usando el editor de epigenomas, los investigadores aumentaron la producción de otro gen que puede actuar como sustituto. Los ratones tratados obtuvieron mejores resultados en las pruebas de agarre, y sus músculos "se volvieron mucho más grandes", destaca Liao.

Otro resultado de este se originó en la Universidad de California en Irvine (EE. UU.). Su investigador Marcelo Wood afirma que activar un solo gen en ratones viejos mejora su memoria en una prueba que involucra objetos en movimiento. El científico, cuyos resultados fueron publicados en Nature Communications, detalla: "Recuperamos la función de memoria a largo plazo en esos animales". Y añade que, después de eliminar un solo bloqueo epigenético, "todos los genes para la memoria se activan libremente. Ahora ese animal codifica perfectamente la información directamente en la memoria a largo plazo".

"Creo que la idea de retrasar el reloj es una forma apropiada de explicarlo"

Del mismo modo, un equipo de la Universidad de Duke (EE. UU) ha desarrollado una técnica de edición epigenética (aún no probada en animales) para reducir la actividad de un gen implicado en la enfermedad de Parkinson. Otro equipo de Duke redujo los niveles de colesterol en ratones al desactivar un gen que lo regula. El laboratorio de Izpisúa Belmonte, además de experimentar con la distrofia muscular, ha trabajado para reducir los síntomas de diabetes, enfermedad renal y pérdida de cartílago óseo, con métodos similares.

Es probable que las primeras pruebas en humanos de estas técnicas ocurran en los próximos años. Ya hay dos empresas interesadas en esta tecnología, AgeX y Turn Biotechnologies, la start-up cofundada por Sebastiano de Stanford. West afirma que AgeX quiere atacar los tejidos del corazón, mientras que Sebastiano señala que Turn, empezará buscando la aprobación regulatoria para probar los tratamientos para la osteoartritis y la pérdida muscular relacionada con el envejecimiento.

Mientras tanto, GenuCure, la compañía biotecnológica fundada por el exinvestigador de Salk Ilir Dubova está recaudando fondos rejuvenecer el cartílago. Dubova explica que la compañía tiene un "cóctel" que se inyectará en la cápsula de la rodilla de las personas con osteoartritis, tal vez una o dos veces al año. Un tratamiento como ese podría reemplazar las costosas cirugías de prótesis de rodilla.

El fundador concluye: "Después de la inyección, los genes que fueron silenciados a causa del envejecimiento se activarían, gracias a nuestra brujería, y empezarían el proceso del rejuvenecimiento del tejido. Creo que la idea de retrasar el reloj es una forma apropiada de explicarlo".

 

*Erika Hayasaki es becaria de periodismo de ciencia y medio ambiente en la Fundación Alicia Patterson.

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