Si el estudio, publicado ayer en la revista Nature, se puede repetir con células humanas, proporcionaría un método más sencillo para la generación de neuronas de reemplazo a partir de pacientes individuales. Las células del cerebro derivadas de un injerto de piel serían genéticamente idénticas a las del paciente y por tanto eliminarían el riesgo de rechazo inmunológico—puede que este método se use algún día para tratar el Parkinson u otras enfermedades neurodegenerativas.
“Da hasta un poco de miedo ver lo flexibles que pueden ser los destinos de estas células,” afirma Marius Wernig, biólogo en el Instituto de Biología de Células Madre y Medicina Regenerativa en Stanford, que además dirigió la investigación. “Sólo se necesitan unos nuevos factores, y en cuatro o cinco días ya se observan signos de propiedades neuronales en las células.”
Hace tres años los científicos sacudieron en campo de la células madre con la demostración del proceso de inversión de células adultas al estado embrionario, con el uso de sólo cuatro factores genéticos. La investigación acerca de este tipo de células, conocidas como células madre pluripotentes inducidas (células iPS), se ha expandido desde aquel entonces por todo el mundo. Las células iPS se pueden diferenciar en cualquier tipo de célula, y demuestran ser muy prometedoras para los análisis de fármacos y las terapias de reemplazo de tejidos. Los científicos intentan en la actualidad seguir explotando esta recién descubierta flexibilidad celular mediante la conversión de células adultas directamente desde un tipo a otro.
En 2008, Doug Melton, Qiao Zhou y sus colegas de la Universidad de Harvard demostraron que era posible convertir un tipo de célula pancreática en otra, una hazaña que quizá algún día ayude a las personas con diabetes. La nueva investigación demuestra una transformación aún más dramática—la conversión de células de la piel en neuronas. Esto es particularmente impresionante debido a que el linaje de los dos tipos de células se separa de forma muy temprana durante el desarrollo embrionario. (Las investigaciones previas habían sugerido que las neuronas podían crearse a partir de músculo y células de médula espinal, aunque el destino de las células al final del proceso era más turbio.)
Para crear este potente cóctel molecular, los científicos comenzaron con 20 genes conocidos por su rol dentro del desarrollo neuronal y que sólo se encuentran en el cerebro. Todos los genes seleccionados eran también factores de transcripción, que se vinculan al ADN para regular la expresión de otros genes. Mediante el uso de un virus para hacer llegar cada gen a las células de la piel cultivadas sobre placas, el equipo descubrió que un gen en particular tenía la capacidad de convertir las células de la piel en lo que parecían ser neuronas inmaduras. Después de poner a prueba otros genes en combinación con el activo, los científicos encontraron una combinación de tres genes capaz de convertir de forma rápida y eficaz las células de la piel en neuronas.
Las células resultantes muestran todos los signos distintivos de las neuronas—expresan genes específicos de las neuronas, tienen la forma característica en forma de rama de las neuronas, y pueden formar conexiones eléctricas activas entre ellas y con neuronas normales recogidas del cerebro. “Mucha gente pensó que sería imposible transformar las células de esta forma,” afirma Zhou. “El hecho de poder convertirlas tan rápidamente y de forma tan eficiente es bastante sorprendente.”
El equipo de Wernig está intentando ahora replicar este fenómeno con células humanas. “Si podemos lograrlo, se abriría la puerta a unas áreas completamente desconocidas,” afirma. “Entonces podríamos derivar neuronas a partir de las células de la piel de un paciente, lo que hace que nos podamos saltar el complicado proceso de las células iPS.” El cultivo de células iPS puede resultar difícil, y el proceso toma entre cuatro y seis semanas, afirma.
Aún hay que determinar qué método funcionará mejor dentro de las distintas situaciones. Una ventaja de las células iPS es que son capaces de producir más células como ellas, y por tanto se pueden cultivar de forma indefinida y en grandes cantidades, afirma Sheng Ding, biólogo en el Instituto de Investigación Scripps, en La Jolla, California, y que no estuvo involucrado en la investigación actual.
Tampoco está claro en este último trabajo la forma exacta en que ocurre esta transformación tan notable. Las células genéticamente idénticas pueden tener identidades muy distintas gracias a la epigenética, que hace referencia a los distintos mecanismos que posee una célula para empaquetar su ADN. Este empaquetado regula qué genes son fácilmente accesibles en la células, lo que a cambio determina si se volverá una célula de la piel, del corazón o del cerebro.
A grandes rasgos, los científicos creen que los factores de transcripción utilizados en varias recetas de reprogramación alteran este tipo de empaquetado de ADN. “Necesitamos un entendimiento epigenético real y molecular real del mecanismo para poder manipular el sistema de forma más inteligente,” señala Zhou.
Los mecanismos responsables de la reprogramación directa podrían ser más complejos que los de la reprogramación de las células iPS. La conversión de células adultas en estado embrionario puede que simplemente requiera la eliminación de los marcadores epigenéticos. “Aunque cuando se hace una reprogramación de una célula somática a otra, no se pueden eliminar de forma aleatoria los marcadores epigenéticos,” afirma Zhou. “Hay que eliminar algunos y añadir algunos otros, así como mantener muchos de ellos intactos. La clave está en el reconocimiento de cuáles no tocar y cuáles cambiar.”
Antes de que la tecnología se pueda poner a prueba en terapias humanas, los investigadores probablemente tendrán que encontrar una combinación de componentes químicos capaz de alcanzar los mismos resultados que los genes utilizados en el estudio, puesto que las células modificadas genéticamente puede que desarrollen algún tipo de riesgo de cáncer (los científicos ya han logrado todo esto con las células iPS). Los investigadores también tendrán que mostrar que las células pueden funcionar de forma apropiada al ser transplantadas en el cerebro—Wernig tiene planes para poner esto a prueba en ratones modificados para que sufran una enfermedad parecida al Parkinson.
También es probable que la investigación provoque algún tipo de cambio de pensamiento en cuanto al destino de las células. “Durante mucho tiempo, se pensaba que las modificaciones epigenéticas eran extremadamente estables,” señala Wernig. “Antes de la oveja Dolly o las células iPS, se pensaba que las modificaciones epigenéticas eran irreversibles—una vez que se asentaban durante el desarrollo, no se podían cambiar. Aunque ahora sabemos que esto es absolutamente falso.”