“Fue muy excitante hacer el hallazgo debido a que era tan inesperado”, dice David Sinclair, un profesor de patología de la HMS y el autor más antiguo del estudio publicado hoy en Cell.En la levadura, el envejecimiento – marcado por la inhabilidad de seguir duplicándose – está regido por una proteína llamada Sir2, que tiene sus equivalentes llamados sirtuins, en casi todos los organismos conocidos. También hace el papel de reparador del ADN, migrando a lugares dañados del genoma y ayudando a poner parches. Cuando la célula de levadura es joven, el daño del ADN es mínimo, y el Sir2 puede ejercer ambos roles. Pero a medida que la célula envejece y acumula más y más daño al ADN, el Sir2 está demasiado ocupado reparando como para estabilizar consistentemente las secuencias de repetición volátiles. Sin supervisión, las repeticiones se recombinan para formar lazos extra-cromosómicos de ADN que se acumulan y evitan que la célula se reproduzca.Este mecanismo fue descubierto hace una década en el laboratorio MIT de Leonard Guarente, donde Sinclair era, en aquel entonces, un investigador de post-doctorado. Dice Sinclair que durante años, pocos científicos habían sospechado que tuviera alguna relevancia para comprender el proceso de envejecimiento de los humanos u otros mamíferos. Aunque los sirtuins se han asociado con el envejecimiento en una gran cantidad de organismos, su mecanismo de acción sólo se comprendió en la levadura. Pero ahora parece ser que un proceso increíblemente similar puede subyacer en los ratones también.Una función de la versión del Sir2 en los ratones (llamado SIRT1), es regular cómo los genes se expresan en diversos tejidos. Los patrones de expresión difieren entre los órganos – por ejemplo, muchos genes que necesitan estar activos en el hígado, deben permanecer silenciosos en el cerebro. Al enlazar regiones reguladoras con ciertos genes, el SIRT1 ayuda a dictar dichos patrones. Como se ha demostrado que el SIRT1 también participa en la reparación del ADN, Sinclair y sus colegas se preguntan si el aumento del daño al ADN pondría en peligro el rol regulador habitual de la proteína como en el caso del Sir2 en la levadura.Ciertamente, cuando los investigadores trataron células madre de ratones con agua oxigenada (que daña al ADN) el SIRT1 se alejó de las regiones reguladoras del genoma hacia las varias regiones donde se habían quebrado las cadenas de ADN. Como resultado, genes que normalmente estaban “apagados” se activaron. Los patrones de expresión de los genes alguna vez muy bien sintonizados, repentinamente se enloquecieron.“Esto es algo inquietantemente paralelo a lo que conocemos de la levadura”, expresa Jan Vijg, presidente de Genética en la Albert Einstein College of Medicine, que no estuvo involucrado en el estudio."La levadura es el único organismo en el cual se comprende bien el mecanismo del envejecimiento", explica Sinclair. “Sólo sabemos con seguridad por qué envejece la levadura. Con todos los demás organismos todavía es un misterio. Pero esperamos que esta sea una explicación para todos los organismos”, comenta.Guarente concuerda con que es sorprendente el parecido con la levadura. “Era sorprendente ver como había elementos en común. El grado con el cual se asemeja a la levadura es increíble” expresa. Pero él es más escéptico respecto a que este mecanismo en particular resulte ser universal, advirtiendo que el proceso de envejecimiento es tan caótico e irregular, que la noción de universal tal vez no resulte útil.
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Sinclair dice que sus hallazgos también proveen una explicación plausible para dos fenómenos bien conocidos: que el daños al ADN acelera la vejez y que los patrones de expresión de los genes tienden a fracasar a medida que el animal envejece.Los sirtuins recibieron considerable atención en los últimos años por su papel aparente en el envejecimiento. Un exceso de sirtuins extiende el período de vida de la levadura, los nematodos y las moscas. Además, las células que parecen activar a los sirtuins – tales como el resveratrol que está presente en el vino tinto – tiene cierto efecto de protección contra algunas enfermedades relacionadas con el envejecimiento en los ratones. Sinclair, cofundió el Sirtris Pharmaceuticals de Cambridge, Ma, para investigar las posibilidades terapéuticas de las posibilidades de las moléculas altamente potentes semejantes al resveratrol. La empresa está probando una serie de productos, incluso un tratamiento para la diabetes del tipo 2.El estudio nuevo agrega a este conjunto de pruebas los múltiples modos en que los sirtuins contribuyen en el envejecimiento y en enfermedades relacionadas con la vejez. “Ahora se ha establecido que el SIRT1 hace muchas cosas diferentes; el desafío será averiguar cuáles hace realmente y cuáles son realmente importantes respecto de las enfermedades” comenta Brian Kennedy, un ex miembro del laboratorio de Guarente. Kennedy, que ahora es profesor adjunto de bioquímica en la University of Washington, no participó en el estudio.Guarente también destaca la gran importancia de los sirtuins, más allá del mecanismo del SIRT1 recién descubierto. “Lo universal que conocemos del envejecimiento son los sirtuins, ya que hacen tantas cosas. El mejor modo de encarar esto es “disparar” los sirtuins para obtener todo el rendimiento y los beneficios que otorgan” comenta, haciendo constar que gran parte del rendimiento no está relacionado con el mecanismo nuevo.Sinclair y sus colegas también hallaron prueba de un vínculo entre el mecanismo del SIRT1 y el cáncer, una enfermedad fuertemente asociada con la vejez. Cuando se les administró resveratrol o se los fortaleció con una cantidad extra del gen SIRT1, los ratones normalmente propensos al cáncer desarrollaron menos tumores. Ambas intervenciones aumentaron la cantidad disponible de SIRT1, mejorando probablemente la habilidad de la proteína de reparar el daño en el ADN que lleva al cáncer sin comprometer su función como regulador de genes.Ya se sabía que el SIRT1 regulaba un puñado de genes de los ratones, pero el estudio nuevo reveló cientos más. Muchos de estos genes se hallaron en cantidades excesivas en los cerebros de ratones en etapa de envejecimiento, subrayando la importancia potencial de la desregulación genética basada en el SIRT1 durante el proceso de envejecimiento.Mientras que el paralelo increíble entre los ratones y la levadura sugiere que los dos roles competitivos de los sirtuins pueden ser importantes en una gran cantidad de organismos, queda por verse cómo encaja dicho mecanismo en el cuadro mayor del envejecimiento de los mamíferos, dice Vijg. Sin embargo, Sinclair confía en que su grupo ha descubierto un mecanismo potencialmente universal. “La vida, en general, tiene un talón de Aquiles y es éste”, expresa Sinclair.