Tayyaba Hasan, que además es profesora de dermatología en la Escuela Médica de Harvard, dirigió el desarrollo y pruebas de dos “nanocélulas.” Estas nanocélulas combinan terapias basadas en luz con moléculas capaces de inhibir el crecimiento de las células cancerígenas o de los vasos sanguíneos que las alimentan.
Aunque las partículas sólo se han estudiado en ratones hasta la fecha, se ha generado mucho interés dentro de la comunidad dedicada a la lucha contra el cáncer. El cáncer de páncreas sigue siendo uno de los cánceres humanos más mortíferos y difíciles de tratar; los índices de mortandad han cambiado muy poco durante los últimos 30 años. Después del diagnóstico, los pacientes suelen vivir sólo seis meses, y menos del cinco por ciento sobreviven durante cinco años. “En términos de la población de pacientes, podemos hacer muy poco por ellos una vez que encontramos el cáncer,” afirma Craig Thompson, director del Centro contra el Cáncer Abramson en la Universidad de Pennsylvania.
Hasan y dos miembros investigadores de su laboratorio, Prakash Rai y Lei Z. Zheng, presentaron sus resultados iniciales el 17 de noviembre en la Conferencia Inte acional sobre Objetivos Moleculares y Terapias contra el Cáncer, organizada en conjunto por la Asociación Americana para la Investigación del Cáncer, el Instituto Nacional del Cáncer de los EE.UU. (NCI), y la Organización Europea para la Investigación y Tratamiento del Cáncer.
El primer tipo de nanocélula del equipo está diseñada para cortar de forma efectiva el alimento a los tumores, impidiendo el acceso del suministro sanguíneo. Lograron atrapar un fármaco fotosensible llamado veterporfin, crea radicales de oxígeno tóxicos al ser expuesto a longitudes de onda de luz específicas, dentro de un polímero sólido de nanopartículas. Estas nanopartículas son más tarde encapsuladas en partículas lípidas junto a bevacizumab, un anticuerpo que inhibe de forma específica el crecimiento de nuevos vasos sanguíneos mediante el bloqueo de una proteína llamada VEGF. Tanto el verteporfin como el bevacizumab ya están aprobados por la Administración de Alimentos y Fármacos de los EE.UU.. El Bevacizumab está aprobado para el tratamiento de cánceres avanzados de colon, pecho, pulmón y riñón; está comercializado por Genentech como Avastin. Verteporfin se usa para eliminar vasos sanguíneos anormales en la degeneración macular húmeda. Es vendido bajo el nombre de Visudyne por Novartis.
Durante unas pruebas clínicas anteriores a pequeña escala, el verteporfin por sí solo incrementó la media de supervivencia de los pacientes de cáncer pancreático desde seis a nueve meses. Al añadir Avastin, no obstante, no se logró incrementar el tiempo de supervivencia—posiblemente porque el Avastin acabó matando a los vasos sanguíneos del tumor, lo que dificultó que el fármaco fotosensible llegase al tumor en cantidades suficientes.
Por el contrario, cuando las nanocélulas se inyectan de forma intravenosa, distribuyen ambos fármacos directamente dentro de las células cancerígenas. Los vasos sanguíneos en los tejidos normales son impermeables a las nanopartículas, pero los vasos sanguíneos en los tumores “tienen más goteras,” con poros de mayor tamaño que permiten que las nanopartículas pasen a través de ellos. Como resultado, las nanopartículas se acumulan dentro de los tumores y suministran una mayor cantidad de carga a las células cancerígenas que a las células sanas. Las nanocélulas proporcionan una dosis más alta del fármaco a los tumores al tiempo que provocan menos efectos secundarios, puesto que los investigadores utilizaron una menor dosis de la habitual de ambos fármacos.
El equipo implantó células pancreáticas humanas en células cancerígenas de ratones y permitieron que los tumores creciesen. Después inyectaron a los ratones con una única dosis de las nanocélulas y expusieron el tumor a un tipo de luz con larga longitud de onda. Los ratones que recibieron este tratamiento mostraron una mayor reducción en el tamaño de sus tumores que los ratones tratados con los fármacos por separado. Los ratones tratados con las nanocélulas también sufrieron como poco una cantidad de metástasis dos veces menor en el hígado, los pulmones, y los nódulos linfáticos. “Llevar a cabo estas inyecciones por separado no es tan efectivo como el hecho de combinarlas,” afirma Hasan.
Hasan cree que esto se debe a que en realidad las nanocélulas se fusionan con las células tumorales y suministran el Avastin dentro de la célula, en vez de simplemente al área exterior. Y a pesar de que el laboratorio de Hasan no ha efectuado ningún estudio sobre toxicidad, espera que la acumulación preferencial de las nanocélulas dentro de los tumores pudiese reducir los efectos secundarios del fármaco, que pueden ser bastante peligrosos. Un 30 por ciento de los pacientes de Avastin sufren efectos secundarios de tipo cardiovascular, incluyendo subidas de presión sanguínea peligrosas, derrames y fallos en el corazón.
Shiladitya Sengupta, profesor asistente de medicina y ciencias y tecnología de la salud en la Escuela Médica de Harvard, se refiere a los resultados de los experimentos con ratones de Hasan como “dramáticos.” Señala que “en el contexto del cáncer pancreático, [los resultados] son sobresalientes, puesto que no existen terapias.”
Sengupta no participó en la investigación de Hasan, aunque originó la idea del suministro de fármacos mediante el uso de nanocélulas. Technology Review dio reconocimiento a su idea con un premio TR35 en 2005. Cofundó Cerulean Pharma para comercializar la plataforma de nanocélulas y otros métodos de suministro nanofarmacéutico. Sin embargo un aspecto complejo de la tecnología viene dado por el hecho de que se debe optimizar para cada nueva combinación de fármacos, afirma.
El equipo de Hasan ya ha desarrollado una segunda nanocélula diseñada para prevenir que los cánceres pancreáticos desarrollen resistencia a la quimioterapia, un problema muy común. Otros investigadores han identificado dos proteínas, EGFR y MET, como de particular importancia en el desarrollo y crecimiento del cáncer pancreático. De hecho, en las líneas celulares cancerígenas del laboratorio, cuando los biólogos bloquean la EGFR, las células incrementan su producción de MET, y viceversa. Por tanto, para controlar mejor los tumores, el equipo de Hasan se propuso tener como objetivo simultáneo a la EGRF y a la MET, al tiempo que aplicaban luz al tumor para incrementar la efectividad del tratamiento.
Esta segunda nanocélula requirió un diseño más sofisticado. Rai comenzó con una pequeña molécula llamada PHA-66572, que inhibe la proteína MET, y la confina en la misma clase de nanopartícula de polímero sólida utilizada en la primera nanocélula. Después se pasó a rodear esas nanopartículas con cetuximab, un anticuerpo que bloquea la EGFR. Finalmente, incorporó Visudyne en una esfera lípida que utilizó para encapsular estas dos capas.
Zheng afirma que los tumores se encogieron de forma dramática en los ratones que habían sido implantados con cánceres pancreáticos y a los que después se les dio una sola inyección de las nanocélulas seguidas por terapia de luz. Aún está midiendo los efectos de la metástasis, aunque debido a que la proteína MET está activa en la mayoría de los cánceres que han pasado a la metástasis (no sólo el cáncer pancreático), los investigadores son optimistas y creen que las nanocelulas de factor de crecimiento también reducirán significativamente el número y tamaño de las metástasis.
Zheng afirma que estos resultados son particularmente buenos debido a la aparente reducción de la toxicidad de los fármacos. Pfizer desarrolló el PHA-66572 para bloquear específicamente la MET en las células cancerígenas, pero acabó siendo tan tóxico que la compañía abandonó dicho fármaco. Por el contrario, Zheng afirma que los animales a los que suministró la nanocélua mantuvieron sus niveles de actividad normales y no perdieron peso.
Hasan espera que ambas nanocélulas se pongan a prueba en pacientes con cáncer pancreático de aquí a unos años. Puesto que tanto Avastin como Visudyne ya están aprobados por la FDA, su nanocélula de dos partes se pondrá a prueba en primer lugar, probablemente en alrededor de dos años, aunque quizá tan pronto como de aquí a un año, afirma.
El NCI ya está llevando a cabo tests toxicológicos de la nanocélula Avastin-Visudyne como parte de una nueva solicitud de fármaco ante la FDA. La nanocélula de factor de crecimiento debería entrar en fase clínica “poco después,” señala Hasan. Lo importante es encontrar el mejor inhibidor de MET, y Hasan señala que existen otros investigadores que ya están poniendo a prueba varios prometedores candidatos.