Los ratones fueron modificados para que les faltase una molécula en su tejido muscular llamada NCOR (son las siglas en inglés de correpresor de receptor nuclear). En un segundo estudio, relacionado con éste, al eliminar la misma molécula en el tejido adiposo se consiguieron ratones con sobrepeso pero sensibles a la insulina, un resultado que podría dar lugar a tratamientos más específicos para la diabetes. Ambos estudios se publicaron en la revista Cell hace tres semanas.
La molécula NCOR funciona como un interruptor que varía la potencia de otras moléculas en una célula. Se la conoce como correpresor y ralentiza la producción de factores de transcripción, que a su vez regulan la expresión de los genes. Las moléculas interruptoras de potencia suelen ser buenas receptoras de medicamentos gracias a este sutil efecto, según Johan Auwerx, investigador de la Escuela Politécnica Federal de Lausana (Suiza) y director del primer estudio que analizaba los resultados derivados de eliminar la NCOR del músculo. “Eso es mejor desde un punto de vista médico, porque el objetivo no es apagar o encender una molécula por completo”, sostiene.
Puesto que la NCOR actúa sobre diferentes moléculas en muchas partes del cuerpo. Auwerx y otros han estado utilizando técnicas de manipulación genética para crear ratones a los que les falta esta proteína en determinados tipos de tejidos. Eliminar la molécula en todos los tejidos desde el nacimiento es letal.
Según el segundo estudio, eliminar la molécula en el tejido graso tiene un efecto muy concreto: las células de grasa se vuelven más sensibles a la insulina, igual que las células del músculo y del hígado. La resistencia a la insulina es una de las características distintivas del síndrome metabólico, un precursor de la diabetes tipo 2, y por eso los descubrimientos podrían servir para desarrollar medicamentos para esta enfermedad.
“Los resultados sugieren que el tejido adiposo es el tejido organizador en el síndrome metabólico”, afirma Jerrold Olefsky, investigador de la Universidad de Califo ia en San Diego (EE.UU.) y director del segundo estudio. “Si puedes tratarlo, consigues efectos sistémicos en otros tejidos”.
A nivel molecular, eliminar la NCOR parecía imitar el efecto de una clase de fármacos para la diabetes conocidos como tiazolidinedionas, o TZD. Estos medicamentos tienen como objetivo la misma molécula que la NCOR, pero presentan importantes efectos secundarios, entre ellos hepatitis, fallo hepático, retención de líquidos y fallo cardiaco. Algunos de estos fármacos han sido retirados del mercado.
Los investigadores no han observado ninguno de estos graves efectos en los ratones, lo que sugiere que, si el tratamiento se dirige al tejido adiposo, “evitas efectos secundarios no deseados”, según Olefsky. “Dirigir el tratamiento a la NCOR es mejor porque tiene un papel mucho más selectivo”.
El equipo de Olefsky también identificó más de 100 genes que se activan al eliminar la NCOR de la grasa. Ahora estudian estos genes como potenciales objetivos de distintos medicamentos.
Los ratones que no tenían la NCOR en sus músculos sufrieron efectos distintos: sus músculos tenían muchas más mitocondrias -fuentes de energía de la célula-lo que les permitía correr durante periodos más largos. “Eso significa que tienen una mejor capacidad para mantener elevados los niveles de energía”, explica Auwerx. Los investigadores eliminaron el mismo gen en el tejido muscular de gusanos y estos también desarrollaron músculos más grandes, lo que sugiere que el mismo procedimiento podría funcionar en el caso de otros animales.
Ahora, Auwerx busca medicamentos capaces de modular los niveles de NCOR. El ayuno hace bajar los niveles, mientras que la glucosa los eleva. Los resultados podrían ser útiles para tratar enfermedades como la distrofia muscular, así como la pérdida de masa muscular relacionada con la edad, que se da incluso entre las personas mayores que hacen ejercicio de forma regular.