La fibrosis quística es una de las enfermedades hereditarias más comunes y responsables de acortar la vida de aquellos que la sufren. Afecta a 30.000 personas en los Estados Unidos y a 70.000 en todo el mundo. Durante años, los científicos han tratado de hacer un seguimiento de la enfermedad en ratones modificados con la mutación genética para la fibrosis quística, aunque los ratones no han acabado desarrollado los síntomas característicos, entre los que se incluye la enfermedad pulmonar crónica. Los cerdos, cuyos órganos poseen una mayor correspondencia con los humanos, desarrollaron la enfermedad pulmonar varios meses después del nacimiento. Los investigadores han publicado los resultados en la edición actual de Science Translational Medicine.
Parte de la motivación para la investigación de debe a que, aunque se conoce desde hace tiempo cuál es la raíz genética de la fibrosis quística, aún no está claro cómo conduce a la enfermedad pulmonar.
El equipo descubrió que los cerdos recién nacidos con la enfermedad presentaban niveles elevados de bacterias en los pulmones. Este hallazgo podría ayudar a resolver un largo debate—el relativo a si las personas con la enfermedad nacen con un tipo de respuesta inflamatoria hipersensible que produce la enfermedad pulmonar, o si la inflamación se produce sólo cuando las bacterias están presentes.
"Una cuestión común en nuestro campo es la referida al concepto de si la infección es lo que ocurre primero, o si es la inflamación, como la cuestión del huevo y la gallina", afirma David Stoltz, profesor asistente de cuidados pulmonares críticos y medicina del trabajo en la Universidad de Iowa, que además estuvo involucrado en el proyecto. "Es importante responder a esa pregunta, puesto que si conocemos la secuencia de eventos de la enfermedad pulmonar en la fibrosis quística, eso nos podría informar sobre cómo tratarla".
En la actualidad, los médicos pueden optar por tratar la infección y la inflamación de forma agresiva y así frenar la progresión de la enfermedad pulmonar. Sin embargo, si los investigadores logran identificar cuál de las dos se produce primero en la enfermedad, los médicos podrían centrarse en terapias para tratarla mucho antes, ampliando potencialmente la función pulmonar.
Con el fin de identificar los primeros efectos de la fibrosis quística, Stoltz y sus colegas hicieron una observación de los cerdos genéticamente modificados desde su nacimiento. En cuestión de meses, los cerdos desarrollaron signos de la enfermedad pulmonar, incluyendo la inflamación de las vías, la acumulación de mucosa, y la infección bacteriana.
Los investigadores tomaron cultivos de tejido pulmonar de lechones modificados y normales, y realizaron varias pruebas para buscar los primeros signos de la inflamación pulmonar, incluyendo un gran número de recuentos de glóbulos blancos. También llevaron a cabo perfiles de expresión genética relacionados con la inflamación. El grupo no encontró diferencias importantes entre la enfermedad y los grupos de control antes de que el grupo con la enfermedad empezase a mostrar síntomas, lo que sugiere que las personas que nacen con fibrosis quística no nacen necesariamente con una respuesta inmunitaria hipersensible.
Para ir incluso un paso más allá, el equipo probó la capacidad de los recién nacidos para luchar contra la infección mediante la introducción de Staphylococcus aureus en sus pulmones, una bacteria que comúnmente se encuentra en bebés y niños con fibrosis quística. Después de cuatro horas, los investigadores descubrieron que las bacterias se quedaban en los pulmones de los cerdos modificados, mientras que los cerdos sanos fueron capaces de librarse totalmente de ellas.
"Este estudio asegura que parece ser que la bacteria es la que desencadena la respuesta inmune", señala William Guggino, director del Programa de Desarrollo de Investigaciones de la Fibrosis Quística en la Universidad Johns Hopkins. "Poseer un modelo animal donde se puedan aplicar medicamentos y ver si funcionan para corregir esta infección bacteriana supone un avance bastante grande."
Alice Prince, profesora de pediatría en farmacología en la Universidad de Columbia, que no estuvo involucrada en el estudio, afirma que el estudio de la fibrosis quística en cerdos tiene sentido a nivel fisiológico. "Creo que es un modelo muy prometedor", asegura. "La inmunología de los cerdos es más parecida a la de la gente, y las células en las vías respiratorias del pulmón del cerdo son más parecidas a las de un ser humano que las de un ratón, por lo que podríamos probar muchas más terapias de las que podemos probar con ratones."
Aunque los cerdos reproducen síntomas clínicos claros de la enfermedad humana, los investigadores descubrieron que, al igual que con los seres humanos con fibrosis quística, los lechones nacen con una obstrucción intestinal que, si no se aplica cirugía, es mortal en un 100 por cien de los casos. "Estos animales son muy caros", afirma Craig Gerard, jefe de la división de servicios de vías respiratorias en el Hospital Infantil de Boston.
Stoltz y su equipo planean poner a prueba una variedad de fármacos en los cerdos modificados, incluyendo compuestos que contrarresten los efectos de la mutación genética correspondiente. En la fibrosis quística, el gen mutado, CFTR, altera la actividad de un canal iónico clave en las membranas de órganos como los pulmones y el páncreas, provocando una mucosidad espesa acumulativa, lo que exacerba la función pulmonar. Recientemente, los científicos han identificado compuestos de fármacos que mejoran la actividad del canal iónico, lo que podría restaurar el transporte de iones y la función pulmonar.