Aunque los biólogos tienen muchos conocimientos sobre la estructura y la función biológica de las moléculas, su comportamiento cuando interactúan unas con otras todavía es algo impredecible.Un nuevo método, descrito en el número de esta semana de la revista Nature Biotechnology, ofrece un acercamiento más sistemático a la construcción de “circuitos” biológicos—uno que haga más fácil predecir cómo se comportará antes de ser sintetizado. Los investigadores han utilizado esta tecnología para elaborar un tipo de levadura con la que crear distintas cervezas de forma más precisa, pero este enfoque también se podría usar en la producción de biocombustibles y fármacos terapéuticos, así como para otras aplicaciones.La genómica ha proporcionado a los científicos un inventario de los genes y sus proteínas asociadas, aunque una gran porción del genoma está regulado por otros genes dentro de unas redes de interacción. Por ejemplo, los genes se pueden encender o apagar unos a otros, y un tipo de secuencias genéticas denominadas como secuencias promotoras son las responsables de controlar si algunos genes en concreto se encienden o se reprimen. Los biólogos sintéticos usan la información relativa a este tipo de interacciones para construir redes de genes sintéticos (colecciones de genes que interactúan directa o indirectamente a través de su ARN y productos proteicos) que se pueden introducir en microbios o células de mamíferos para que lleven a cabo una determinada tarea, tales como la creación de microbios que produzcan un tipo de subproducto que se pueda utilizar como combustible.James Collins, biólogo sintético de la Universidad de Boston y autor del nuevo estudio, señala que los ingenieros que construyen los circuitos de ordenador tienen a su disposición cientos de componentes entre los que elegir y que pueden hacer un esquema del circuito por adelantado, sabiendo exactamente lo que cada componente acabará haciendo. No obstante, cuando los biólogos sintéticos construyen un circuito genético, es un proceso de prueba y error que “puede llevar meses o años de distintas combinaciones,” afirma. Es más, estos biólogos a menudo se basan en sólo un reducido número de partes que pueden alterar para conseguir finalmente el efecto deseado.Para que este proceso sea más eficiente y predecible, el grupo de Collins ha desarrollado un método basado en la construcción de bibliotecas de partes de componentes combinadas con unos modelos matemáticos, para así predecir el comportamiento de estos componentes dentro de una red de genes antes de que sea construida.Los científicos enfocaron sus esfuerzos en los promotores de genes, que son muy importantes para hacer los ajustes en la activación de genes en una red. Filtraron una enorme lista de variantes de dos promotores para crear una biblioteca de variantes con un tipo de categorización basada en la fuerza de su actividad. Después, los investigadores utilizaron esta información funcional para crear un modelo informático que la actividad del promotor, lo que permitió que las distintas variantes se incorporaran en la red de genes con un resultado predecible y cuantificable.
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Durante una demostración, los investigadores utilizaron una red genética para controlar con precisión un proceso de la levadura que es crucial para elaborar la cerveza, llamado floculación. El tiempo y la fuerza de la floculación determinan si una cerveza es espumosa y ácida o más clara y suave, y el inicio de este proceso a menudo depende de aditivos químicos. Para poder controlar genéticamente el proceso de floculación en la levadura, los investigadores construyeron un interruptor, un tipo de red sintética que se aprovecha de dos promotores que se oponen entre sí y que pueden cambiar entre un estado y otro. Si un promotor es débil y el otro es fuerte, el más fuerte acabará imponiéndose al más débil, haciendo que el interruptor cambie. El tiempo que dicho interruptor tarda en cambiar se puede ajustar si cambiamos las fuerzas relativas de los dos promotores, con lo que en esencia creamos un temporizador genético. Los investigadores colocaron esta red dentro de la levadura, con lo que cuando el interruptor se activa, la levadura empieza a flocular.
Collins afirma que conocer las propiedades de componentes como los promotores no siempre es suficiente para predecir su comportamiento en redes tan complejas como la de un temporizador genético. Su equipo tuvo que ensamblar y caracterizar una red individual a partir de un conjunto de partes y así poder crear un modelo que pudiera generalizarse a otras partes de la biblioteca. Aunque este método requiere más trabajo a priori para construir y caracterizar una biblioteca de componentes y poder probar a modo experimental una red, Collins señala que es mucho más eficaz que intentar retroajustar una red mediante el método de prueba y error una vez que ha sido construida.
Jeff Hasty, biólogo sintético de la Universidad de Califo i, en San Diego, comenta que el estudio afronta un “problema de los componentes” que resulta crítico en la biología sintética: existe un número limitado de componentes disponibles y las formas de regular su actividad también son limitadas. Aunque existen otros grupos que han empezado a construir bibliotecas de partes genéticas, Hasty señala que el modelo informático que se muestra en este estudio resulta de gran importancia para predecir el comportamiento futuro de las partes. Mientras que los ingenieros eléctricos son capaces de utilizar las leyes fundamentales para predecir el comportamiento de los circuitos, los biólogos están muy lejos de tener a su disposición semejantes axiomas. Por el contrario, se ven obligados a desarrollar modelos basados en la evidencia empírica a partir de la experimentación, señala Hastys, para que así las redes sintéticas “acaben comportándose de la manera en que predecimos que se comportarán.”