Un estudio publicado hoy en Proceedings of the National Academy of Sciences describe un método para crear células madre pluripotentes inducidas (iPS) a partir de células adultas normales y obtenidas a partir de pacientes con diabetes de tipo 1. Estas células madre pueden ser reprogramadas para producir todos los tipos de células que resultan de relevancia dentro de la enfermedad.
“Lo que obtenemos es la capacidad de observar, por primera vez, cómo se desarrolla la diabetes de tipo 1,” señala el autor senior Douglas Melton, profesor de ciencias naturales en la Universidad de Harvard y codirector del Instituto de Células Madre de Harvard. “Hasta que no vemos cómo se desarrolla una enfermedad, no somos capaces de entender su mecanismo, y por tanto no podemos crear ningún tipo de tratamiento para su cura.”
Melton y sus colegas demuestran que las células iPS reprogramadas—así llamadas por su capacidad para generar muchos tipos de células—se pueden estimular para que se diferencien en tejido similar al de las células beta pancreáticas productoras de insulina que son destruidas por el sistema inmunitario en aquellos pacientes con diabetes de tipo 1.
Las células madre embrionarias (ES) han sido durante mucho tiempo el estándar ideal a la hora de obtener líneas de células pluripotentes. Sin embargo las células ES sólo se pueden utilizar para crear modelos de enfermedades para desórdenes tales como la fibrosis cística, en la que el fundamento genético es sencillo y directo. Dada la complejidad y poco conocimiento existente relacionado con el tipo de genética que sustenta a la diabetes de tipo 1, los investigadores no tienen forma de identificar células ES específicas para la diabetes.
Por tanto, las células iPS derivadas de pacientes diabéticos son la mejor esperanza para modelar la enfermedad, puesto que permiten a los investigadores generar versiones de todas las células relevantes y específicas de la diabetes: las células beta pancreáticas, las células inmunes que las destruyen, y las células tímicas que orquestran la destrucción.
Al crear todos estos tipos de células a partir de un único paciente diabético, es esencialmente posible reconstruir la enfermedad en un laboratorio, afirma Jeanne Loring, directora y fundadora del Centro de Medicina Regenerativa en el Instituto de Investigación Scripps, en La Jolla, Califo ia. “Me parece absolutamente impresionante que podamos estudiar una enfermedad humana en una placa de laboratorio,” afirma Loring, que no estuvo involucrada en el nuevo estudio.
Este tipo de modelo es especialmente importante en la diabetes de tipo 1, añade Loring, porque aunque se sabe que la enfermedad se manifiesta en familias, su causa genética sigue siendo desconocida. Al capturar las células defectuosas e investigar su falta de funcionalidad, los investigadores podrían empezar a generar los conocimientos necesarios.
Finalmente, Melton tiene planes para construir un “tubo de pruebas viviente” para investigar las interacciones entre las células beta y el sistema inmunitario en la diabetes. Espera poder usar las células iPS diabéticas para generar los tres tipos de células relevantes y después colocarlas en un, así llamado, ratón humanizado que sea capaz de aceptar células humanas para ver cómo interactúan.
Con un modelo como este, afirma Melton, los investigadores podrían empezar a discenir una serie de cuestiones específicas sobre el modo en que la diabetes de tipo 1 de desarrolla y progresa. Por ejemplo, si fuera posible “reiniciar” el sistema inmune de un paciente diabético, ¿acabaría necesariamente volviendo a desarrollar la enfermedad? ¿El proceso de la enfermedad, es igual en todos los pacientes afectados? ¿De estos tres tipos de células, cual es el primero en verse afectado? “Es bastante impresionante que no sepamos la respuesta estas preguntas,” señala Melton.
También sería posible utilizar este modelo para poner a prueba tratamientos potenciales, afirma Melton. Sin embargo advierte que todas estas aplicaciones tienen aún mucho camino por delante. Aún no existe ningún tipo de ratón humanizado que lleve consigo células diferenciadas iPS diabéticas, y podrían pasar años antes de conseguir algo así.
Uno de los obstáculos potenciales es que las distintas muestras del mismo paciente no producen las mismas líneas celulares. Las células adultas son reprogramadas utilizando unos virus que se incorporan a si mismos en el genoma y codifican una proteínas que se sabe son capaces de revertir las células a un estado de desarrollo anterior. Estos virus no se insertan a ellos mismos de forma predecible, lo que significa que las proteínas que especifican son se manufacturan de forma uniforme entre las distintas células infectadas. “No hay certeza de que podamos crear un único clon iPS a partir de un individuo y asumir que va a resultar representativo de dicho individuo,” afirma Loring.
Aunque el objetivo principal del proyecto era crear un modelo de diabetes de tipo 1, las células iPS diabéticas puede que también posean potencial terapéutico. En teoría, las células iPS derivadas a partir de un paciente en particular podrían transformarse en células parecidas a las beta para después ser implantadas y reemplazar a las células que el sistema inmune hubiera destruido. No obstante, nada impediría que el sistema inmune del paciente atacara a las células implantadas del mismo modo que ataca a las nuevas células beta que el cuerpo fabrica de forma natural. “Ese es el círculo vicioso que se da con esta enfermedad en particular, y con las enfermedades autoinmunes en general,” afirma Loring.
Sin embargo, afirma Loring, puede que sea posible encubrir a las células implantadas para esconderlas del sistema inmune. En ese caso, sería preferible utilizar células derivadas del paciente que vaya a ser tratado. Si este encubrimiento falla, las células implantadas al menos serían reconocidas como “propias,” con lo que se evitaría una catastrófica respuesta de rechazo. Esto evitaría la obvia necesidad de llevar a cabo peligrosas terapias inmunosupresoras antirrechazo.
No obstante, Melton sospecha que si se modifican las células beta lo suficiente como para esconderlas del sistema inmune, esto supondría una alteración de tal calibre que las inutilizaría para llevar a cabo su función normal. Y, en ese caso, afirma que los métodos actuales para generar células parecidas a las beta a partir de células iPS son muy poco eficientes para que sean útiles a nivel terapéutico.