La investigación, publicada hoy en la revista Nature, es la primera en hacer una demostración de este tipo de terapias dirigidas a un tejido y que consiguen la silenciación de genes en seres humanos. Los investigadores no han revelado aún los efectos clínicos del tratamiento.
"Es un estudio muy emocionante," afirma Phillip Sharp, profesor de MIT que ganó el Premio Nobel de Medicina en 1993 por su trabajo dentro de la unión de ARN. "Es una afirmación de que estamos en una etapa dentro de nuestro campo en la que estamos empezando a usar estas partículas para el tratamiento con las personas."
Desde el descubrimiento hace 12 años de que la doble cadena de ARN puede silenciar genes de manera específica, los investigadores han considerado la técnica, conocida como interferencia de ARN (ARNi), como un método de gran alcance para la creación de nuevos y potentes medicamentos. De hecho, el mecanismo otorgó en 2006 a sus descubridores, la Universidad de Stanford, Andrew Fire y Craig Mello, de la Escuela Médica de la Universidad de Massachusetts, el Premio Nobel de medicina. El problema hasta ahora ha residido en la dificultad para hacer que el ARN terapéutico llegue a las células correctas. Cuando se inyecta por su cuenta, el así llamado ARN interferente pequeño (ARNip) es rápidamente eliminado por los riñones, y los investigadores han tenido problemas para diseñar un tipo de partículas que lleven sus contenidos a las células que se fijen como objetivo con una especificidad suficiente, o que no causen toxicidad o provoquen una reacción inmune del cuerpo.
Hasta ahora, una serie de ensayos clínicos han puesto a prueba la capacidad del ARNip distribuido directamente en el ojo o el pulmón para tratar la degeneración macular o una infección pulmonar causada por el virus sincitial respiratorio. Debido a que estos órganos son de fácil acceso, la terapia se administra directamente al tejido usando ARN desnudo. Los nuevos ensayos, sin embargo, son los primeros en los que se administra la terapia de ARN de forma sistemática en el cuerpo, utilizando partículas especializados que protegen al ARN mientras se encuentra en el torrente sanguíneo y lo dirigen directamente a las células cancerígenas.
Los investigadores desarrollaron una nanopartícula con un marcador molecular que se une a la superficie de las células cancerígenas, lo que provoca que las células lo absorban. El ARNip que se encuentra en la partícula fue diseñado para silenciar un gen llamado ribonucleótido reductasa M2 (RRM2), que regula la síntesis y reparación del ADN, y es conocido por ser un objetivo contra el cáncer. Debido a que fue el primer ensayo en llevar a cabo una administración dirigida de ARNi contra el cáncer, afirma Mark Davis, profesor de ingeniería química en Caltech y autor principal del estudio, "queríamos elegir un gen que se sospecha posee una enorme regulación por incremento dentro de un gran espectro de tipos de cáncer" para así aumentar la probabilidad de ser capaces de observar los efectos de la novedosa terapia.
Los investigadores analizaron muestras de biopsias de tres pacientes con melanoma durante los ensayos y que habían recibido diferentes dosis de la terapia. Hicieron un seguimiento de las partículas en las distintas muestras, descubriendo que las cantidades que podían verse en las células tumorales se correspondían con la dosis que los pacientes recibieron. "Esa es la primera vez que alguien ha visto algo así en relación a cualquier tipo de sistema de distribución de partículas, tanto si se trata de un liposoma, una nanopartícula, o cualquier otra cosa," afirma Davis. También se extrajeron muestras de ARNm troceadas exactamente allí donde el ARNip estaba diseñado para realizar el corte, demostrando que el ARNi funcionó como se esperaba. El estudio no analiza los efectos clínicos del tratamiento en los pacientes de melanoma dentro del ensayo; esos datos, afirma Davis, se presentarán en la reunión de la Sociedad Americana de Oncología Clínica a principios de junio. El ensayo fue patrocinado por Calando Pharmaceuticals, una empresa con sede en Califo ia, fundada por Davis y que está desarrollando terapias basadas en nanopartículas ARNip contra el cáncer.
El ensayo supone un prometedor comienzo, afirman los investigadores, pero aún queda mucho por hacer antes de que dichas terapias estén verdaderamente listas para su uso clínico. "Es un paso pequeño pero importante," señala Judy Lieberman, profesora de pediatría en la Universidad de Harvard, que trabaja en la distribución de ARNi. "Poder distribuir una terapia en un tumor periférico en la piel es una muy buena noticia." Advierte, sin embargo, que es difícil sacar conclusiones a partir de sólo tres pacientes. "No creo que podamos hacer una afirmación dependiente de la dosis y sólo basándonos en tres muestras". Además, señala, los autores no informaron sobre los efectos de la terapia en las características moleculares de las células tumorales, tales como la proliferación celular o la apoptosis.
"Hay que obtener muchos más datos," afirma Sharp, que además fue cofundador y sigue siendo asesor científico de Alnylam Pharmaceuticals, una compañía de biotecnología dedicada al desarrollo de terapias con ARNi. "Lo que tiene de difícil este conjunto de datos es que, efectivamente, podemos observar algunas nanopartículas, pero ¿es suficiente?". De hecho, según destaca Mark Kay, director del Programa de Terapia de Genes en Humanos en la Universidad de Stanford, los trabajos anteriores sugieren que incluso cuando el medicamento llega a la célula correcta, "una gran parte no entra en un compartimento biológicamente activo," donde pueda cumplir su misión terapéutica. Y en última instancia, Kay señala que "lo que aún falta—no sólo a partir de este estudio, sino en todos los estudios—es demostrar la eficacia del ARNi para tratar las enfermedades".