Para demostrar el potencial de esta nueva caja de herramientas molecular, investigadores de la Universidad de Stanford (Estados Unidos) han introducido en ratones proteínas sensibles a la luz en su centro de recompensa del cerebro, que responde al abuso de drogas. Al utilizar pulsos de luz emitidos directamente al cerebro, los investigadores fueron capaces de inducir un estado semejante a estar drogado, condicionado a la larga a los ratones para que se comporten como animales drogadictos.
"La drogadicción es una de las causas principales de discapacidad en todo el mundo y se canaliza a través del sistema de recompensa", explica el investigador de alto rango Karl Deisseroth, bio-ingeniero y psiquiatra de Stanford, que a menudo trabaja con pacientes toxicómanos. La adicción es muy difícil de tratar, en parte porque las drogas crean cambios muy potentes y estables en este sistema de recompensa. "Si podemos comprender mejor qué son los estados inte os y la forma en que se vuelven tan estables -algo que apenas empezamos a comprender en este estudio- tal vez podamos desarrollar terapias más eficaces y potentes contra el abuso de sustancias", comenta.
Los investigadores crearon proteínas híbridas al fusionar el gen de un pigmento sensor de luz que normalmente se halla en el ojo con los genes de varios miembros de una familia de proteínas receptoras. Las proteínas híbridas se ubican en las membranas celulares de las neuronas, con la parte sensible a la luz sobresaliendo de la célula. Cuando absorbe fotones de una cierta longitud de onda, cambia de forma y hace que la porción intracelular de la proteína lance una cascada de reacciones bioquímicas dentro de la célula.
Anteriormente, el equipo de Deisseroth había diseñado proteínas sensibles a la luz que accionaban las neuronas ante el fuego. Pero este sistema nuevo es más específico: en lugar de estimular a toda la neurona, tiene como objetivo senderos individuales de señales dentro de la célula. Los investigadores pueden controlar senderos diferentes al elegir el dominio intracelular de entre una diversidad de proteínas señaladoras existentes y unirlo con las proteínas sensibles a la luz. "Esto nos permite tener acceso a toda una dimensión nueva de estados celulares y estados cerebrales a los que antes no podíamos acceder", explica Deisseroth.
Los investigadores han usado un virus para repartir los genes que codifican las proteínas híbridas, llamado optoXRs, al nucleus accumbens de los animales, una región del cerebro que responde a estímulos de placer -como la alimentación, el sexo y las drogas. A cada ratón se le permitió vagar libremente a través de una serie de cámaras contiguas, entre las que solo una estaba preseleccionada como sala de recompensa. Cuando el ratón entraba en esa sala de recompensa, un investigador disparaba un pulso de luz a través de un cable de fibra óptica a su nucleus accumbens, iniciando la cascada bioquímica que correspondiera al optoXR particular que portara.
nEsta configuración se usa comúnmente para estudiar la adicción: cuando una droga como la cocaína o la anfetamina se administra consistentemente en la sala de recompensa, un ratón aprende a asociar la sala con la recompensa y, posteriormente, decide pasar la mayor parte de su tiempo allí.
"Lo que encontramos, muy llamativo, es que funcionó", comenta Deisseroth. Uno de los optoXRs, creado a partir de una proteína receptora que normalmente responde a la adrenalina y a noradrenalina, produjo resultados muy parecidos a los observados con recompensas basadas en drogas. Cuando se soltó a los ratones con este optoXR después del entrenamiento, prefirieron pasar el tiempo en la sala de recompensas, donde habían recibido los impulsos de luz que activaba a sus nucleus accumbens. Los resultados del estudio se publicaron esta semana en la revista Nature.
Muchas de las mismas proteínas que el equipo de Deisseroth activó con la luz pueden ser diana de las drogas. Pero la luz tiene una serie de ventajas con respecto a éstas, según afirma Michael Hausser, profesor de neurociencia del University College de Londres (Reino Unido), que no participó en la investigación. Mientras que las drogas tardan en funcionar y tras la administración siguen presentes, la luz permite un control exquisito respecto del tiempo. Además, las drogas no eligen a qué célula afectar y los optoXRs sí pueden manipularse genéticamente para manifestarse en un solo tipo específico de célula.
Las proteínas híbridas representan una neuva caja de herramientas moleculares con aplicaciones que van más allá de la adicción a las drogas y del sistema de recompensa del cerebro. "Hay todo tipo de juegos muy buenos que se pueden practicar con estas nuevas herramientas moleculares para examinar aspectos de los senderos de señalización y cómo interactúan", explica Hausser. Por ejemplo, abren la puerta al estudio de proteínas receptoras más misteriosas, que no se pueden activar mediante farmacología y cuya función no se entiende bien. Según Hausser, "en algunos casos, nuestras herramientas para manipularlas son limitadas. Por lo tanto, esto nos ofrece un nuevo y fantástico manejo sobre estas clases de receptores y nos permite manipularlas de un modo muy poderoso", concluye Hausser.