Antes de este estudio, la única forma de incrementar la esperanza de vida de los roedores era mediante la ingeniería genética o la restricción calórica—un tipo de dieta nutricionalmente completa pero muy baja en calorías.Rapamycin es un componente fungicida que ya cuenta con la aprobación de la FDA para su uso en terapias inmunosupresoras que ayuden a prevenir el rechazo de órganos en los pacientes transplantados. En la actualidad se está sometiendo a unas pruebas clínicas para determinar sus efectos potenciales contra el cáncer.Ya se sabía que el fármaco extendía la esperanza de vida de los invertebrados. “[Este estudio es] muy interesante porque muestra que es posible conseguir lo mismo en un mamífero,” afirma David Sinclair, codirector de los Laboratorios Paul F. Glenn para los Mecanismos Biológicos del Envejecimiento en la Escuela Médica de Harvard, y que no formó parte del estudio. “Quizá dentro de 20 años volvamos la vista atrás y consideremos la publicación de este estudio como un momento clave que definió la medicina del futuro.”En este nuevo estudio, los investigadores descubrieron que al administrar rapamycin a los ratones como suplemento dietético, empezando a los 20 meses de edad—el equivalente a 60 años humanos—la esperanza de vida media se vio aumentada en un 9 por ciento en los machos y en un 13 por ciento en las hembras. “Esto resulta particularmente interesante, puesto que logra alargar la vida aún siendo administrado a una edad avanzada,” afirma Sinclair. “El hecho de poder dar un fármaco a un ratón de 20 meses de edad y aún así ver que su vida se alarga, resulta algo impresionante.”Los resultados se obtuvieron de tres estudios independientes—en el Laboratorio Jackson, en Bar Harbor, Maine; el Centro de Ciencia de la Salud de la Universidad de Texas, en San Antonio; y la Universidad de Michigan, en Ann Arbor—y coordinados por el Programa de Pruebas de Intervenciones (ITP, en inglés) del Instituto Nacional del Envejecimiento. Rapamycin es el primer caso que logra tener éxito en el ITP, que evalúa de forma sistemática diversos fármacos anti-envejecimiento en ratones para probar su efectividad.Los expertos creen que posiblemente el rapamycin siga los mismos senderos bioquímicos que la restricción de calorías, un tipo de intervención que desde hace tiempo se sabe que ayuda a ampliar el ciclo vital de los ratones. Aunque el fármaco no resultó tan efectivo como el uso de una dieta limitada y aplicada a una edad temprana en la vida, consiguió resultados muchos mejores al compararse con el seguimiento de una dieta limitada y puesta en práctica a la misma edad que el fármaco. A través de una serie de estudios, los investigadores están poniendo a prueba varias dosis a lo largo de un amplio rango de edades de inicio; la combinación óptima puede que finalmente acabe siendo más potente que la restricción de calorías.El descubrimiento de la eficacia del rapamycin en edades avanzadas se dio gracias a una afortunada casualidad. En principio, estaba previsto iniciar la terapia a los cuatro meses de edad, pero la cantidad de rapamycin necesaria para mantener los niveles sanguíneos terapéuticos resultó ser demasiado cara. Cuando los investigadores dieron con la solución—micro-encapsular el fármaco en una capa de polímero que sólo se desintegra en el intestino—los ratones ya eran mucho más mayores.El equipo de investigación decidió seguir con estudio de todas formas, puesto que si la administración del fármaco a una edad avanzada lograba tener algún efecto, esto sería particularmente relevante para los humanos. No sería tan práctico iniciar un tratamiento en humanos a una edad temprana, y los pacientes estarían expuestos a los efectos secundarios durante más tiempo, afirma David Harrison, investigador principal de la porción del estudio que se llevó a cabo en el Laboratorio Jackson. (Debido a que el fármaco suprime el sistema inmunitario, los pacientes que lo toman son más susceptibles a las infecciones peligrosas.)
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Al margen de su uso en animales de edad avanzada, el estudio también resulta poco habitual debido a que utiliza una población de ratones de gran diversidad genética. La mayoría de los estudios acerca del envejecimiento utilizan cepas endogámicas, con las que resulta más fácil trabajar en el laboratorio. Harrison afirma que al estudiar una población genéticamente heterogénea se evita la posibilidad de acabar tratando, de forma involuntaria, una enfermedad específica que prevalece en las cepas endogámicas que se utilizan. De forma parecida a los humanos, los ratones utilizados en el estudio poseen distintos grados de susceptibilidad ante varias enfermedades relacionadas con el envejecimiento. Debido a que los efectos de ampliación del ciclo vital fueron observados a lo largo de toda la población sometida a estudio, señala Harrison, se cree que el rapamycin esté alterando algún tipo de mecanismo de envejecimiento fundamental que lleve consigo un amplio rango de defectos relacionados con la edad.
“Los que se dedican al estudio de la biología del envejecimiento creen que, para poder tratar las enfermedades de la edad, resulta mucho más eficaz atacar los mecanismos que las sustentan, en vez de enfocarse en las enfermedades del corazón o el cáncer, la diabetes, el Alzheimer o el Parkinson por separado,” afirma Harrison. “Si pudiéramos alterar los mecanismos que provocan el envejecimiento, todas estas enfermedades podrían retrasarse.”
Harrison señala que el mecanismo del rapamycin aún está por determinarse con exactitud. El fármaco inhibe una proteína llamada target of rapamycin (TOR, objetivo del rapamycin). Normalmente, la proteína TOR ayuda a que las células produzcan nuevas proteínas, y dificulta la destrucción de aquellas células con mal funcionamiento. Aunque se sabe que estos procesos están relacionados con el envejecimiento de las moscas de la fruta, los gusanos nematodos, y la levadura, aún no está claro qué papel lleva a cabo la proteína TOR en la regulación del ciclo vital.
Resulta prometedor saber que la proteína TOR forma parte del envejecimiento de los ratones, puesto que significa que este mecanismo es de relevancia en los cuatro modelos de organismo que más se utilizan para estudiar el envejecimiento, afirma Matt Kaeberlein, profesor de patología en la Universidad de Washington y coautor de un comentario que acompaña a este nuevo estudio. “El hecho de que se haya conservado a lo largo de una distancia evolutiva tan grande, hace que haya más curiosidad por saber si la señalización de la proteína TOR podría tener efectos similares en la gente,” afirma.
Si se logra averiguar con precisión la forma en que la señalización de la proteína TOR está vinculada a la esperanza de vida, esto podría contribuir al desarrollo potencial de nuevos medicamentos anti-envejecimiento. Si se dirige la atención a una parte distinta del sendero de la proteína TOR, es posible que los futuros medicamentos logren evitar algunos de los efectos secundarios más problemáticos del rapamycin.
Los autores advierten de que aún no está claro si el rapamycin podría tener los mismos efectos de mejora de la esperanza de vida en humanos, y que debido a sus efectos tóxicos, tales como las infecciones de hongos y la neumonía, el fármaco no debería ser tomado por la población en general como si fuera algún tipo de fuente de la ete a juventud.
Un objetivo más realista, señala Kaeberlein, consistiría en investigar si se pueden tratar enfermedades específicas relacionadas con la edad—como así se está realizando en varias pruebas clínicas contra el cáncer, por ejemplo. Los estudios también sugieren que las interferencias en el sendero de señalización de la proteína TOR podrían ayudar a retrasar la progresión de la enfermedad de Huntington, del Alzheimer y la diabetes. “De forma realista,” afirma Kaeberlein, “creo que lo que la mayoría de nosotros esperamos, y no perdemos cierto optimismo, tiene que ver con la idea de ganar una década de más—posiblemente dos décadas—de salud relativamente buena.”