"Lo más sorprendente es que la inhibición, incluso a corto plazo, fue capaz de revertir la pérdida de memoria en ratones viejos", afirma Jonathan Seckl, profesor de medicina molecular que estuvo involucrado en la investigación. "No creo que la gente se hubiera dado cuenta de que esto era tan reversible. Devuelve a los animales a un estado relativamente joven".
Los investigadores esperan desarrollar terapias humanas equivalentes y están estudiando más ampliamente la seguridad en animales de un compuesto estrechamente relacionado. Su objetivo es comenzar las pruebas en humanos dentro de un año.
Los científicos saben desde hace mucho tiempo que los glucocorticoides—una clase de hormonas esteroideas que median nuestra respuesta a situaciones de estrés—desempeñan un papel en el declive de la memoria relacionado con la edad. Aunque la exposición a corto plazo a los glucocorticoides aumenta la formación de recuerdos en situaciones de estrés, los niveles crónicamente elevados de las hormonas están vinculados a una mayor pérdida de memoria con la edad, tanto en humanos como en animales. El mecanismo exacto que subyace bajo este vínculo no está claro, aunque los investigadores teorizan que la exposición excesiva a las hormonas hace que algunas partes del cerebro sean más vulnerables al daño.
Seckl y sus colaboradores se centraron en una enzima llamada 11β-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 1 (11β-HSD1). Esta enzima genera una versión activa de la hormona glucocorticoide clave dentro de las células cerebrales y algunos otros tejidos, proporcionando un objetivo para perfeccionar el sistema sin bloquear la respuesta al estrés en general. Hacer cambios en la enzima parece tener poco efecto en los niveles sanguíneos de glucocorticoides, que se producen en las glándulas suprarrenales. En cambio, "esta enzima actúa como un amplificador intracelular de glucocorticoides," afirma Seckl. "Si sacamos el amplificador, seguimos teniendo hormonas del estrés, pero tienen menos presencia y causan menos desgaste".
El equipo de Edimburgo mostró que la anulación de una o ambas copias del gen de esta enzima en ratones conservó la memoria de los animales en la vejez. A continuación, y para determinar si el bloqueo de la enzima podría mejorar la memoria en los animales ya ancianos, los investigadores desarrollaron un compuesto diseñado para entrar en el cerebro e inhibir la enzima. Sólo 10 días tras el inicio del tratamiento en ratones de dos años—el máximo ciclo vital de un ratón de laboratorio típico—fueron suficientes para mejorar el rendimiento de los animales en una prueba de memoria espacial. El tratamiento "ha devuelto a los ratones al equivalente de cuando eran jóvenes y estaban en pleno funcionamiento", asegura Brian Walker, otro investigador involucrado en el estudio. "Es importante destacar que estamos tratando atacar la patología—el papel que juegan los glucocorticoides en el deterioro de la memoria relacionada con la edad—no sólo tratando de mejorar la memoria a nivel global". La investigación fue publicada la semana pasada en Jou al of Neuroscience.
"Como prueba de estudio de concepto en animales, es fascinante", señala Bruce McEwen, neurocientífico de la Universidad Rockefeller en Nueva York, y que no estuvo involucrado en la investigación. "Puede devolver el cortisol desde un nivel que inhibe la función a un nivel que la facilita".
Si bien aún no está claro cómo afecta el compuesto experimental a la memoria en los seres humanos, algunas evidencias sugieren que los fármacos con un mecanismo similar podrían ser efectivos en personas mayores. Un medicamento llamado carbenoxolona, que inhibe la enzima 11-β HSD1, entre otras, y que se ha recetado hasta ahora para las úlceras de estómago, mejora algunos tipos de memoria tanto en hombres mayores sanos como aquellos con diabetes de tipo 2. (La diabetes de tipo 2, que se cree que es un factor de riesgo para el Alzheimer, está vinculada al aumento de los niveles de glucocorticoides en los humanos.) Sin embargo, el carbenoxolona no es apropiado para el tratamiento de la pérdida de memoria, advierte Seckl, puesto que tiene efectos secundarios graves, como el aumento de la presión sanguínea.
Los investigadores estiman que aproximadamente entre un 20 y un 30 por ciento de las personas mayores de 75 años tienen niveles elevados de glucocorticoides (no existen cifras más exactas). La más afectada es la así llamada memoria declarativa, la capacidad de aprender nuevos hechos y recordar, por ejemplo, listas. Las personas que sufren pérdida de memoria relacionada con la edad están en mayor riesgo de desarrollar Alzheimer y otras formas de demencia, aunque la enfermedad no es considerada en sí misma una forma de demencia.
El compuesto de Edimburgo hasta el momento ha sido probado sólo en modelos animales de envejecimiento normal, por lo que no se sabe si el mismo enfoque serviría de ayuda con problemas de memoria más graves. "No sabemos si va a funcionar con la enfermedad de Alzheimer o con algo más agresivo", señala Seckl. Su equipo está ahora estudiando el compuesto en ratones que han sido alterados genéticamente para sufrir algunos de los síntomas de la enfermedad de Alzheimer.
Los intentos anteriores por amortiguar el efecto de los glucocorticoides en la memoria han tenido un éxito limitado. El bloqueo de la hormona en la sangre interfiere con la respuesta normal del cuerpo al estrés, y los beneficios del bloqueo del receptor de la hormona parecen desaparecer con el tiempo, incluso con el uso continuo del medicamento. La mayoría de los medicamentos existentes para la mejora de la función cognitiva, como los fármacos memantina y donepezilo para el Alzheimer, actúan directamente sobre los neurotransmisores, los mensajeros químicos en el cerebro.
El nuevo fármaco también puede tener algunos efectos secundarios beneficiosos. Algunos experimentos animales iniciales demostraron que el bloqueo de la enzima en ratones mejora la sensibilidad a la insulina y los niveles de azúcar en la sangre. Varias empresas farmacéuticas están desarrollando compuestos similares para el tratamiento de la diabetes de tipo 2.