Los resultados de las pruebas iniciales fueron publicados hoy en New England Jou al of Medicine.Este medicamento, llamado olaparib, supone el primer éxito dentro del desarrollo de un nuevo tipo de fármaco anti-cáncer altamente personalizado. Esta estrategia aprovecha un concepto conocido como letalidad sintética, mediante el que un fármaco se diseña para que trabaje en cooperación con los fallos moleculares provocados por un tipo de cáncer específico.“Supone un método totalmente distinto para desarrollar los fármacos,” afirma J. Dirk Iglehart, profesor de cánceres femeninos y cirugía en el Brigham and Women’s Hospital de Boston, y coautor de un artículo editorial publicado junto al estudio. Iglehart no estuvo involucrado en el estudio.Mientras que los agentes quimioterapéuticos actuales se aprovechan de la letalidad sintética en cierto grado, lo hacen por accidente en vez de estar diseñados para ello, afirma Daniel P. Silver, profesor asistente de biología cancerígena en el Instituto de Cáncer Dana-Farber y coautor de la editorial. “Es una idea particularmente elegante,” afirma Silver. “Creo que se convertirá en un tipo de metodología importante entre muchos desarrolladores de fármacos contra el cáncer.”Un pequeño porcentaje de los cánceres de próstata, ovarios y pecho que se asocian con defectos en una copia del gen BRCA1 o BRCA2, que contiene proteínas que actúan como ‘correctores de pruebas’ durante las replicaciones del genoma. Si una célula con una mutación en el BRCA acaba perdiendo su única copia funcional del gen, la ‘corrección de pruebas’ se ve afectada, y las mutaciones empiezan a acumularse a la par que la célula se divide. Estas mutaciones pueden provocar que una multitud de procesos celulares paralelos se lleven a cabo de forma defectuosa, lo que abre las puertas al desarrollo de un tumor.Dado que existen diversos mecanismos de reparación de ADN, la pérdida de la función BRCA no incapacita del todo a la célula. Sin embargo crea un tipo de debilidad que no se da en las células normales, que siguen llevando consigo una copia funcional del gen BRCA. Olaparib ataca ese tipo de debilidad e inhibe una enzima responsable de otro tipo de corrección de pruebas de ADN, lo que genera un doble golpe mortal en el ADN de la célula cancerígena sin afectar a las células sanas.De los 19 pacientes con cánceres asociados al BRCA que fueron tratados con olaparib durante las pruebas, 12 experimentaron una estabilización sustancial y duradera, o un encogimiento de sus tumores. “[El medicamento] se utilizó como agente único en cánceres avanzados y resistentes al tratamiento—este tipo de cánceres no tendrían por qué responder a un pequeño e insignificante inhibidor de enzimas,” afirma Iglehart. “Así que el hecho de que haya sido tan efectivo es algo que resulta muy interesante.”La especificidad del fármaco significa que al contrario que los medicamentos de quimioterapia convencionales, que resultan igualmente tóxicos con las células normales y las cancerígenas, olaparib provoca muy pocos efectos secundarios. “Si se compara con la quimioterapia, este fármaco es como una leve brisa,” afirma Johann de Bono, oncóloga médica en el Instituto de Investigación contra el Cáncer en Sutton, Inglaterra, y que co-dirige las pruebas. “Es como tomarse un Tylenol dos veces al día.”
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Sin embargo, la naturaleza del fármaco, que actúa sobre un objetivo tan preciso, también hace que sólo sea efectivo en aquellos pacientes cuyos cánceres son el resultado de una mutación BRCA1 o BRCA2. Por ahora, el éxito de los tests sirve como prueba de concepto de que la letalidad sintética resulta una estrategia prometedora para el desarrollo de fármacos anti-cáncer. Mediante el entendimiento de la base molecular de los distintos tipos de cáncer, los investigadores pueden comenzar a diseñar un arsenal de terapias personalizadas. Y los investigadores creen que los beneficios de olaparib se pueden extender a otros cánceres caracterizados por defectos en la reparación del ADN.
Los genes BRCA son un ejemplo clásico de supresor cancerígeno—son unos genes que, cuando están ausentes o son disfuncionales, hacen que los tumores puedan proliferar. Tradicionalmente, los investigadores no lo han tenido nada fácil para encontrar tratamientos cuyo objetivo fueran los supresores de tumores, puesto que es complicado restaurar un tipo de función celular que ha dejado de existir. “Esto ha sido siempre uno de los grandes problemas en el desarrollo de fármacos contra el cáncer,” afirma Iglehart.
La letalidad sintética ofrece una ruta terapéutica alte ativa hacia ese tipo de genes. “Estas pruebas supusieron la primera vez que esta hipótesis se probaba en seres humanos,” afirma Iglehart. “Por ese motivo resulta tan interesante—nadie hasta ahora había desarrollado un fármaco basado en contra de un gen supresor de tumores, utilizando este concepto de letalidad sintética. Lo han probado en humanos y, quién lo iba a decir, ha funcionado exactamente de la forma en que se esperaba que funcionase.”