Durante el fin de semana, en la conferencia Personal Genomes celebrada en Cold Spring Harbor, Nueva York, tres investigadores presentaron casos destacando el modo en que el método puede funcionar en tumores poco frecuentes y otros casos excepcionales.
"Es el momento de utilizar la secuenciación del genoma completo como herramienta de diagnóstico para entender casos atípicos de cáncer", afirmó Richard Wilson, genetista en la Escuela de Medicina de la Universidad de Washington, que dirigió uno de los estudios.
Los científicos saben desde hace mucho tiempo que el cáncer se provoca cuando las células sanas adquieren una combinación de mutaciones genéticas que les permiten crecer fuera de control. Un grupo de investigaciones anteriores han identificado variaciones genéticas que aumentan el riesgo de que un individuo desarrolle ciertos tipos de cáncer, así como mutaciones específicas dentro de las células cancerígenas que las hacen sensibles a ciertos medicamentos.
Con la bajada de los costes de la secuenciación, los investigadores pueden actualmente analizar los tumores con una profundidad sin precedentes. Pueden comparar casi la totalidad de los tres mil millones de letras del ADN en las células sanas del paciente y las células cancerosas, y buscar diferencias entre ellas. Usando este método, los investigadores han secuenciado los genomas de cientos de cánceres en el último año.
En uno de los primeros casos de aplicación de la tecnología en la práctica clínica, los científicos del Centro BC del Cáncer en Vancouver secuenciaron dos veces el genoma de las células de cáncer en un paciente con un tipo muy raro de tumor—un adenocarcinoma de la lengua. Secuenciaron el ADN después de que el cáncer se hubiera propagado, y otra vez después de haber desarrollado su resistencia a un medicamento.
Debido a que el cáncer es tan raro, no había cursos de tratamiento estándar entre los que los oncólogos pudieran elegir. Así que Steven Jones y sus colaboradores utilizaron las variaciones genéticas que habían identificado, junto con su conocimiento de las vías moleculares que se han visto implicadas en el cáncer, para crear un modelo de lo que podría producir un cáncer en ese paciente. Lo redujeron todo a un defecto en una vía molecular específica relacionada con el crecimiento de células cancerígenas. Más tarde, el médico del paciente optó por tratarlo con un medicamento que inhibe esa vía, y el tumor del paciente dejó de crecer durante ocho meses. "Un tumor raro jamás tendrá ensayos clínicos", afirma Jones. "En las enfermedades sin opciones, cualquier nivel de información es de agradecer".
Desafortunadamente, como sucede a menudo con los medicamentos dirigidos a moléculas, en última instancia el cáncer se hizo resistente al tratamiento y comenzó a crecer de nuevo. Por tanto, los investigadores secuenciaron el nuevo tejido tumoral para determinar qué tipo de cambios genéticos dieron nueva vida al cáncer. Encontraron que la vía implicada en el análisis anterior se había vuelto aún más activa, y que una segunda vía, también relacionada con el cáncer, también había sido alterada. La investigación fue publicada el mes pasado en Genome Biology.
El segundo conjunto de resultados llegó demasiado tarde como para lograr ayudar al paciente. Sin embargo, Jones tiene una idea en mente sobre cómo se debe avanzar si se produce un caso similar. En una técnica que está ganando tracción dentro de la investigación clínica del cáncer, los científicos implantan células tumorales obtenidas por biopsia de un paciente en un ratón, que después sufre un tumor similar al del paciente. El equipo de Jones puede entonces formular la hipótesis de qué medicamentos funcionan mejor con el modelo creado a partir del análisis del genoma, y probar los medicamentos en el ratón antes de probarlos en el paciente.
En un segundo caso, Wilson y sus colaboradores en la Universidad de Washington secuenciaron el genoma del cáncer de una mujer de 39 años de edad con un caso inusual de leucemia mieloide aguda (LMA), una enfermedad que se origina en la médula ósea y crece a partir de células madre formadoras de sangre. El equipo de Wilson ha secuenciado aproximadamente 50 tipos de cáncer LMA, mayormente por razones de investigación; esta fue la primera vez en que se trató de utilizar los resultados para ayudar a un paciente.
Actualmente los médicos tratan de predecir el pronóstico de pacientes con diferentes subtipos de LMA mediante la búsqueda de ciertas anormalidades en sus cromosomas. Una anormalidad común—una fusión de dos proteínas diferentes—significa que el paciente es probable que responda a un medicamento llamado ácido todo-trans-retinoico (ATRA), que sustituye el papel de una de las proteínas mutadas en la fusión. "El ATRA es básicamente una cura para las personas con esta fusión", asegura Elaine Mardis, otra científica senior en el estudio.
Las pruebas estándar mostraron que el paciente no poseía la fusión típica, aunque el análisis del genoma reveló que tenía una versión nunca antes vista y que no era detectable con otras pruebas. Se le administró el medicamento y ha estado en remisión durante varios meses. "No estoy tratando en absoluto de darle mayor publicidad de la que merece, pero el tratamiento salvó la vida del paciente", afirma Wilson. Mardis añade que "este podría ser el acontecimiento decisivo que haga que los pacientes de cáncer comiencen a pedir este tratamiento".
En la actualidad, los investigadores están centrándose en otros pacientes con casos inusuales de leucemia y están trabajando en una sencilla prueba para detectar esta forma más inusual de fusión, sin tener que secuenciar el genoma completo. "Si realmente han encontrado un nuevo marcador, eso es algo que podría ponerse a prueba a nivel clínico de inmediato", afirma Jones. "Este es un ejemplo de un increíble paso adelante dentro de este campo".
La capacidad de utilizar la secuenciación del genoma completo para ayudar a los pacientes de cáncer todavía es extremadamente rara. Está limitada a centros médicos con grandes servicios de secuenciación, la financiación necesaria para llevar a cabo tal proyecto, y los procedimientos de evaluación ética para revisar y aprobar este tipo de enfoque experimental. Sin embargo el coste de la secuenciación en sí mismo—alrededor de 10.000 a 20.000 dólares para un genoma humano—cada vez resulta un obstáculo menor. Está a la par con otros exámenes médicos y tratamientos contra el cáncer; una resonancia magnética cuesta alrededor de 6.000 dólares, y los pacientes con cáncer suelen pasar por varias. Sin embargo, tanto Jones como Wilson señalan que el proceso de interpretación del genoma y su utilización para la toma de decisiones sigue siendo algo muy intenso a nivel de trabajo, que requiere un gran equipo con experiencia diversa en medicina, oncología, genómica y tecnología de la información.
A algunos científicos les preocupa que la investigación sea demasiado preliminar como para aplicarse a pacientes, y que su éxito será difícil de evaluar. David Altshuler, genetista en el Instituto Broad, en Cambridge, Massachusetts, hablando ampliamente sobre el concepto de la utilización de todos los datos sobre el genoma para guiar las decisiones de tratamiento, señala que es imposible concluir a partir de casos individuales si un tratamiento particular funcionó gracias a una mutación identificada en el análisis genético. Podría haber funcionado por alguna otra razón. Los científicos que llevan a cabo la investigación afirman que estos pacientes no tienen otras opciones, y que la información genética es sólo un dato dentro de muchos otros que podría ayudar a los médicos a trazar el mejor camino a seguir.