“Esta investigación nos acerca a unos métodos farmacológicos potenciales para tratar las enfermedades relacionadas con el envejecimiento en humanos,” afirma el autor senior Dominic Withers, profesor de diabetes y endocrinología la Universidad College London.
“Realmente define todo esto como una vía que afecta al envejecimiento desde en la levadura hasta en los mamíferos, lo cual considero que es impresionante,” afirma Matt Kaeberlein, profesor de patología en la Universidad de Washington y coautor de un comentario que sirve de acompañamiento al estudio.
Desde hace mucho tiempo se conoce que la restricción calórica extiende la esperanza de vida y reduce la incidencia de enfermedades relacionadas con la edad en un gran número de organismos, desde la levadura hasta los gusanos, pasando por los roedores y los primates. Aún no se sabe exactamente cómo se consiguen estos beneficios con una dieta nutricionalmente completa pero radicalmente restringida. No obstante, una serie de estudios recientes muestran evidencias de que una vía de señalización en particular, en la que está involucrada una proteína llamada objetivo de ramapycin (TOR, en sus siglas en inglés) que puede que juegue un papel de suma importancia. Esta vía actúa como una especie de sensor de alimentos, ayudando a regular la respuesta metabólica del cuerpo según la disponibilidad de nutrientes.
Withers y sus colegas se dieron cuenta de que los ratones jóvenes con una versión desactivada de la proteína S6 kinase 1 (S6K1), que está activada directamente por la vía TOR, poseían un gran parecido con los ratones restringidos en calorías: eran más delgados y tenían una mayor sensibilidad a la insulina que los ratones normales. Los investigadores se preguntaron si estos beneficios podrían seguir dándose durante las edades medias y avanzadas, y si los ratones lograrían vivir mucho más tiempo.
Para averiguarlo, criaron dos grandes grupos de ratones KO (o ratones knockout) a los que les faltaba una versión funcional del gen de la S6K1. Un grupo vivió sus vidas sin ser molestados, con lo que se midió el ciclo vital natural del grupo. El otro grupo fue sometido a unos numerosos tests de rendimiento cognitivo y motor, así como de salud metabólica.
En los ratones hembra, los resultados fueron muy profundos. Las hembras KO vivieron sustancialmente más tiempo que sus compañeras normales. A los 600 días—el equivalente en un ratón a una persona de mediana edad—obtuvieron resultados excelentes en los tests de rendimiento motor, superando a los ratones normales en aquellas tareas que requerían equilibrio, fuerza y coordinación. También eran más inquisitivas y aptas para explorar nuevos territorios, lo que sugería una mejora en la función cognitiva. Las medidas fisiológicas también apuntaron a un mejor estado de salud: las ratonas KO tenían huesos más fuertes, mejor sensibilidad a la insulina, y unas células inmunes más robustas. Aunque los ratones KO macho no expandieron sus ciclos vitales, sí disfrutaron de la misma serie de beneficios de salud que las hembras.
“Les hemos dado vida a sus años, además de años de vida,” afirma Withers.
Los efectos de la inutilización de la S6K1 fueron similares a los de la restricción de calorías, aunque menos pronunciados. Los ratones hembra sin la S6K1 vivieron hasta un 20 por ciento más que las ratonas normales; la longevidad que se puede alcanzar con la restricción calórica puede alcanzar el 50 por ciento. “Eso significa que probablemente la eliminación de la S6 kinase no logre capturar todos los efectos de la restricción calórica,” afirma Withers, “aunque el rango de beneficios de salud es similar.”
Los descubrimientos de Withers siguen los pasos de un estudio publicado en julio que demostraba que el fármaco rapamycin—que interfiere con la misma vía mediante la inhibición de la TOR—extiende el ciclo vital en los ratones. Aunque el ramapycin tuvo un pronunciado efecto sobre la longevidad y la salud, el potencial del fármaco en los humanos está limitado debido a su potentes efectos inmunosupresores. (En la actualidad el ramapycin se usa para prevenir el rechazo de órganos en los pacientes de transplante.) El hecho de atacar a la S6K1 directamente—evitando de forma efectiva a la TOR, que actúa sobre una serie de proteínas distintas—puede que logre sortear este peligroso efecto secundario.
“Hemos excluido uno de los objetivos que ataca el rapamycin secuencia abajo, la S6K1, y parece ser que conseguimos muchos de los beneficios sin los efectos secundarios más importantes,” afirma Withers.
En el nuevo estudio también estuvo implicada la proteína AMPK, un componente de la vía TOR en una secuencia aún más abajo que la S6K1, además de un objetivo potencial del fármaco. El rol de la AMPK es especialmente intrigante puesto está activada por la metformina, un medicamento ampliamente recetado para el tratamiento de la diabetes de tipo 2. Withers afirma que esto significa que quizá sea posible durante los próximos años diseñar tests clínicos que pongan a prueba la capacidad de la metformina para prevenir o tratar las enfermedades relacionadas con la edad.
A lo largo de los próximos estudios, Withers y sus colegas esperan empezar a clarificar los detalles del vínculo entre la señalización de la vía TOR y en envejecimiento. En base al nuevo estudio y a otros estudios recientes, cada vez está más claro que los cambios en la vía TOR pueden tener efectos muy potentes sobre el proceso de envejecimiento a lo largo de una gran variedad de especies. Y parece probable que la restricción calórica consigue los beneficios que consiguen en parte gracias al aprovechamiento de la vía TOR. Aunque a día de hoy no es del todo obvio por qué.
La vía TOR se sabe que actúa como una especie de evaluador de combustible, detectando la disponibilidad de nutrientes y respondiendo mediante la alteración de la eficiencia con que las proteínas se fabrican. Por ejemplo, cuando la comida escasea, la vía TOR responde mediante la disminución de la síntesis de proteínas. Una hipótesis, según Kaeberlein, es que mientras que la fabricación de proteínas se ve reducida en general, un pequeño grupo de proteínas puede que realmente se vean reguladas al alza. “Todo esto resulta muy especulativo,” afirma, pero la identificación de las funciones de ese grupo selecto de proteínas podría aportar nuevos conocimientos acerca de cómo funciona el envejecimiento.