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Mengxin Li

Biomedicina

Aleatorización mendeliana: el sustituto genético del ensayo clínico

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La técnica, creada en 2013, podría revolucionar la investigación médica y farmacológica al determinar las verdaderas causas de las enfermedades crónicas como las cardíacas y el cáncer, lo que ahorraría millones en ensayos clínicos

  • por Gary Taubes | traducido por Ana Milutinovic
  • 04 Septiembre, 2018

En enero de 1977, cinco emblemáticas encuestas de salud, realizadas por el famoso Estudio Framingham del Corazón, presentaron una revelación "sorprendente" sobre el colesterol HDL, también conocido como el "colesterol bueno". Las investigaciones encontraron que cuanto más alto era el HDL en el torrente sanguíneo de una persona, el riesgo de infarto era más bajo. Esta conclusión afecta a todos los grupos de edad y a ambos sexos. De hecho, el HDL se convirtió el único indicador fiable del riesgo de enfermedades cardiovasculares en mayores de 50 años, que es el grupo de edad que más ataques cardíacos pueden sufrir.

Desde entonces, la relación entre el colesterol HDL y la salud del corazón ha resultado tan extremadamente fuerte que resulta difícil imaginar que el HDL no desempeñe un papel fundamental en la prevención de estas enfermedades. Por eso las compañías farmacéuticas pasaron años invirtiendo miles de millones de euros para desarrollar y probar medicamentos que aumenten el HDL. El objetivo de estos fármacos era prevenir los ataques cardíacos y salvar vidas, lo que les permitiría recuperar lo invertido con creces.

Pero todos estos medicamentos fracasaron de forma estrepitosa. En 2016, The New York Time publicó un artículo titulado: Esperanzas defraudadas, un medicamento para el colesterol no ha tenido ningún efecto sobre la salud del corazón. La pregunta es: ¿por qué? Una posible razón es que, a pesar de todos los signos que indican lo contrario, el colesterol HDL simplemente no juega ningún papel mecánico en la enfermedad cardíaca. Sencillamente no hay una relación causal entre ambos parámetros. Según esto, tal vez un HDL alto no nos protege de los infartos, sino que se limita a indicador de una buena salud cardíaca.

Cualquiera que siga las constantes actualizaciones en las noticias de salud (lo que hoy parece bueno, mañana se vuelve malo) pudo haber deducido que la epidemiología, la rama de la medicina que busca las causas de la enfermedad, no tiene suficientes recursos para resolver estos tipos de cuestiones fundamentales. El problema se aborda con una respuesta que se ha ganado el adjetivo de cliché (y con razón): correlación no implica causalidad. El hecho de que dos fenómenos o tendencias estén correlacionados en el tiempo no significa que uno cause el otro. Probablemente la pregunta más importante de toda la medicina y la salud pública es cómo saber qué correlaciones son causales y cuáles no.

Actualmente los investigadores de salud están manejando una nueva herramienta con la que esperan poder determinar las verdaderas causas de las enfermedades crónicas. Esta herramienta ha sido desarrollada desde un enfoque sorprendente: la genética. Los expertos afirman que al emplear diferencias genéticas innatas entre las personas (una predisposición congénita al alcohol, por ejemplo, o niveles más altos de colesterol en las arterias) ahora pueden imitar, con mucho menor esfuerzo y gasto, los típicos grandes ensayos que serían necesarios para determinar si un medicamento reductor del HDL es realmente beneficioso. La nueva técnica, llamada aleatorización mendeliana, ya se está utilizando en las compañías farmacéuticas para tomar decisiones millonarias sobre qué medicamentos deben perseguir.

Si tomamos el HDL como ejemplo, este sería el funcionamiento típico de la aleatorización mendeliana. En el momento de la concepción, algunos heredamos variantes específicas de genes que aumentan nuestros niveles del HDL. Si el HDL realmente protege contra las enfermedades cardíacas, las personas con un mayor nivel de estas variantes deberían tener tasas más bajas de enfermedades cardíacas y vivir más que aquellas con otras variaciones. Si es así, aumentar el HDL a través de medicamentos o una dieta concreta resulta una excelente idea. Pero antes de asignar aleatoriamente diferentes medicamentos o alimentos que aumentan el HDL a través de estudios enormes y costosos, la igualmente aleatoria técnica mendeliana determina qué variantes genéticas heredamos para evaluar si el riesgo y la inversión de esos ensayos valdrían la pena.

"Al ser concebidos, todos fuimos involucrados en un experimento, sin saberlo", cuenta el epidemiólogo de la Universidad de Bristol (Reino Unido) George Davey Smith. En su opinión, el nuevo método resulta una herramienta indispensable para explicar la causalidad y la correlación durante una investigación médica.

La técnica ya está solucionando algunas históricas y importantes cuestiones sobre las enfermedades cardíacas. Entre otras cosas ha puesto fin a 40 años de incertidumbre sobre el HDL. En 2012, una gran colaboración internacional informó que, a pesar de la impresionante correlación entre HDL y las enfermedades cardíacas, los que nacimos con los genes que de forma natural aumentan nuestro colesterol HDL no tenemos menos infartos que las personas sin esos genes. En resumen, aunque el HDL se correlaciona inversamente con la enfermedad cardíaca, no juega un papel causal. Y es por eso que los medicamentos fracasaron. Fueron tras un objetivo que resultó ser un mero espectador. 

Correlación no implica causalidad 

Los principales impulsores de lo que podría ser una revolución de la industria farmacéutica y de la salud pública son los médicos de Bristol (Reino Unido) Davey Smith y su colega Shah Ebrahim, unidos en la década de 1990 por su gusto el rock y, más tarde, por la desilusión compartida por la incapacidad de la epidemiología de descubrir las causas de los problemas de salud más comunes. En 2000, S Davey mith y Ebrahim escribieron un extenso artículo para el International Journal of Epidemiology, en el que se preguntaban si había llegado el momento de que todo el campo "diera por terminado su trabajo".

Afirmaban que el historial admirable de la epidemiología en la identificación de las causas de enfermedades infecciosas como el SIDA y el Zika se debe, en parte, a que las hipótesis se pueden comprobar en los laboratorios y en el campo, y porque no costó mucho convencer a los gobiernos para realizar esas pruebas. Pero las enfermedades crónicas como las cardíacas y el cáncer presentan un desafío completamente diferente. La epidemiología puede proporcionar correlaciones entre la alimentación, el estilo de vida y la enfermedad, pero eso es todo. Genera hipótesis sobre las posibles causas, y poco más. Lo que preocupaba a Davey Smith y Ebrahim era que los epidemiólogos habían empezado a precipitarse: aconsejaban a la gente cómo vivir y comer a partir de meras hipótesis, sin realizar los rigurosos (y muy caros) ensayos que podrían determinar si el enfoque era correcto.

En medicina, los experimentos que verifican rigurosamente las hipótesis se conocen como los ensayos controlados aleatorizados. A los sujetos (a menudo a miles o decenas de miles) se les asigna aleatoriamente un tratamiento (un fármaco o dieta) o un control (un placebo) y se observan durante el tiempo suficiente (años, si es necesario) para determinar el efecto sin ambigüedades. En estos ensayos, la aleatorización es absolutamente crucial: minimiza la posibilidad de que otras características de los sujetos (conductuales, culturales, educativas, socioeconómicas) influyan en el resultado. Pero esas pruebas pueden ser exorbitantemente caras e inmorales. Y al igual que cualquier experimento científico, incluso cuando se realiza con un cuidado meticuloso y después de costar cientos de millones de euros, pueden conducir a una respuesta incorrecta.

En 2000, Davey Smith tenía el presentimiento de que la genética podría proporcionar una solución mejor. Había estado estudiando la relación entre las enfermedades cardiovasculares y un aminoácido llamado homocisteína. Los niveles altos de homocisteína, igual que el HDL bajo, a menudo se asocian a las enfermedades del corazón. Pero, ¿es la homocisteína un culpable o simplemente un transeúnte inocente? Los investigadores comenzaron a realizar ensayos clínicos con ácido fólico (vitamina B) para reducir los niveles del aminoácido. Entonces, Davey Smith se dio cuenta de que, si las personas heredaban niveles más altos o más bajos de homocisteína de forma natural, esto podría ayudar a resolver la cuestión de la causalidad. Si sus riesgos de enfermedades cardíacas también fueran diferentes, habría encontrado algo muy revelador.

Lo interesante es que casi todo lo demás sobre estos dos grupos estaría determinado por azar, al igual que en un ensayo aleatorizado. La aleatorización no solo sería válida para los comportamientos, las situaciones y las historias de vida después del nacimiento de cada persona. También se aplicaría, en teoría, a todas las demás influencias genéticas. Cada persona con variantes genéticas de homocisteína elevada o reducida aportaría al experimento un genoma completamente mezclado, ya que la combinación de genes que heredamos de nuestra madre y padre es cuestión de puro azar.

No obstante, Davey Smith sabía que el diablo se esconde en los detalles. Se dio cuenta de que había muchas maneras en las que la aleatorización mendeliana podía fracasar. Una es el fenómeno llamado pleiotropía, cuando un determinado gen afecta a más de un rasgo. Por ejemplo, si las variantes relacionadas con homocisteína o el HDL también tienen efectos sutiles sobre la inteligencia. Eso podría determinar la situación socioeconómica de las personas y su salud en general. La introducción de un nuevo factor causal "confundiría" el esfuerzo de aislar el papel de la homocisteína o del HDL en las enfermedades cardíacas.

George Davey Smith

Foto: George Davey Smith. Crédito: Universidad de Bristol

En 2000, asistió a una conferencia con Ebrahim en el norte de la India. Durante un viaje en taxi de cuatro horas, Davey Smith le explicó sus ideas a Ebrahim. "Tuvo que explicarlo tres veces antes de que realmente entendiera lo que quería decir", recuerda Ebrahim. Tres años más tarde, los dos investigadores presentaron la aleatorización mendeliana en un artículo de 22 páginas en el International Journal of Epidemiology. En el texto no solo explicaban cómo usar la herramienta sino todas las posibles formas de usarla mal que se les ocurrieron.

Descubrimientos genéticos

Antes de que su idea se pusiera en práctica, el campo de la genética también necesitaba algunos ajustes. Los investigadores que se dedican a localizar la base genética de los rasgos humanos lleva tiempo luchando contra su propia epidemia de asociaciones espurias. Pero al final, los estudios llegaron a ser lo suficientemente grandes (involucrando a cientos de miles de personas habitualmente) para detectar sin ambigüedades las variantes genéticas que contribuyen a prácticamente todos los aspectos imaginables de la existencia humana, desde las características físicas y la personalidad hasta el riesgo de enfermedad. Ahora los científicos tienen "literalmente decenas de miles de variantes genéticas" para trabajar, sostiene Davey Smith.

Actualmente, la aleatorización mendeliana puede haber resuelto algunos de los problemas más espinosos de causa y efecto que enfrentan los cardiólogos, incluyendo no solo el HDL (no causal) y la homocisteína (no causal) sino también las partículas de LDL que llevan el colesterol "malo" (causal) e incluso la proteína C reactiva, una medida del proceso inflamatorio que atrajo bastante atención de los medios como una posible causa de las enfermedades cardíacas y que ahora, también, parece ser solo una correlación.

La industria farmacéutica ya está trabajando con los investigadores de Bristol y de otros lugares para predecir los resultados de los ensayos clínicos antes de que terminen. Gracias a esto, pueden eliminar el riesgo del proceso exorbitantemente caro del desarrollo de fármacos. Esto significa no solo prever qué medicamentos funcionarían o no, sino la magnitud del efecto esperado y el tiempo realmente necesario para descubrirlo.

"Las empresas están acumulando cientos de millones para comprobar estos medicamentos", cuenta el cardiólogo intervencionista e investigador de salud pública que dirige el Centro de Ensayos Aleatorios en la Universidad de Cambridge (Reino Unido), Brian Ference. Si estas empresas eligen el objetivo equivocado o no usan suficientes sujetos (si la prueba no se "potencia" correctamente) "no solo perderán su inversión, sino también años de trabajo", explica. "Y sin duda, esto ha estado ocurriendo repetidamente en ensayos clínicos de las enfermedades cardíacas durante 40 años".

Demasiado fácil

A medida que los investigadores se dan cuenta del potencial de la aleatorización mendeliana para discernir lo que es verdaderamente causal de las correlaciones, la herramienta se está extendiendo a otras disciplinas con sus propias preguntas de causa y efecto, incluso a los campos como las ciencias sociales, psicología y economía. Al identificar las variantes genéticas que predisponen a los individuos a ser más gordos o delgados, que influyen en su tolerancia al alcohol y, por lo tanto, si es probable que se conviertan en alcohólicos, los investigadores pueden comenzar a aislar el efecto de estas "exposiciones" en todo, desde la depresión, esquizofrenia y otras psicopatologías para obtener el poder e incluso los logros académicos. 

Una explosión de estudios (más de 250 en lo que va del año) está intentando responder a preguntas de todo tipo sobre la condición humana, a veces utilizando cientos de variantes genéticas relacionadas con el rasgo que se estudia: si por ser más altos, por ejemplo, los hombres ganan más (aparentemente sí, cinco centímetros extra de altura equivalen entre 850 y 1.700 euros más al año), si la neurosis lleva al tabaquismo o viceversa (aún no está claro), si llevar gafas convierte a las personas en ratones de biblioteca (al parecer todo lo contrario), y si el consumo de cannabis puede contribuir a la esquizofrenia (inclinándose hacia el sí). 

Ahora, Davey Smith, Ebrahim y sus compañeros pioneros en la aleatorización mendeliana parecen estar igual de preocupados por que la técnica se use mal, como entusiasmados con su futuro. Davey Smith explica que incluso cuando se utiliza bien, resulta fácil interpretar mal los resultados. Por ejemplo, la aleatorización mendeliana puede indicar a los investigadores si una variante genética desde el momento de la concepción aumenta o disminuye el riesgo de la enfermedad, el impacto permanente de ese gen. Pero se trata de una cuestión diferente de "si tomar un medicamento o cambiar su dieta a los 60 años" es beneficioso, comenta Davey Smith. Para responder a esa pregunta aún haría falta un ensayo clínico. 

Lo que probablemente preocupa más a Davey Smith y a otros es que viendo que las bases de datos genéticos se han multiplicado, vinculando genes a virtualmente cualquier variable biológica o incluso conductual imaginable, los estudios de causa y relación se han vuelto casi coser y cantar.

La Universidad de Bristol alberga una plataforma llamada MR-Base que permite a cualquier persona llevar a cabo experimentos virtuales sin recopilar ningún dato nuevo. "Cualquiera puede hacer estos estudios desde su escritorio en 10 minutos. Es demasiado fácil. La avalancha de estudios que salen, podría provocar que la técnica derive en un descrédito", concluye Ference.

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