James Lupski, un médico-científico que sufre una enfermedad neurológica llamada Charcot-Marie-Tooth, lleva buscando la causa genética de su enfermedad desde hace más de 25 años. A finales del año pasado, finalmente la encontró—gracias a la secuenciación de su genoma completo. Aunque hasta ahora se han publicado una serie de secuencias de genomas humanos, la investigación de Lupski es la primera en mostrar cómo la secuenciación del genoma completo puede utilizarse para identificar la causa genética de la enfermedad de un individuo.

El proyecto, publicado hoy en New England Journal of Medicine, refleja un nuevo método para la caza de genes causantes de enfermedades—un método hecho posible por la bajada significativa de los precios de la secuenciación del ADN. Parte de una tendencia cada vez mayor dentro de su campo, el estudio incorpora tanto nuevas tecnologías como otras más tradicionales de caza de genes, consistentes en el análisis de familias con enfermedades genéticas raras. Un segundo estudio, el primero en describir los genomas de una familia completa de cuatro miembros, confirmó la raíz genética de una enfermedad rara, llamada síndrome Miller, y que afecta a ambos niños. Ese estudio fue publicado por internet ayer en Science.

Aunque el método en la actualidad está limitado a enfermedades genéticas raras, los investigadores esperan que permita el descubrimiento de variantes genéticas raras que, cada vez más, se cree que incluso puedan yacer en la raíz de enfermedades comunes, tales como la diabetes o las enfermedades del corazón.

Lupski fue diagnosticado de Charcot-Marie-Tooth cuando era un adolescente. La enfermedad afecta a una entre aproximadamente 2.500 personas y tiene un efecto sobre los nervios sensoriales y motores que conduce a la debilidad de los músculos del pie y de la pierna. Tres de sus siete hermanos también tienen la enfermedad. Aunque la enfermedad tiene un número distinto de formas y puede estar provocada por una serie de mutaciones genéticas, parece ser recesiva en la familia de Lupski, lo que significa que un individuo debe llevar dos copias del gen defectuoso para sufrir la enfermedad.

Décadas después, en 1991, después de que Lupski se hubiese formado como biólogo molecular y genetista médico, su laboratorio en el Baylor College of Medicine, en Houston, identificó la primera mutación genética vinculada al Charcot-Marie-Tooth. Se trataba de una duplicación de un gen en el cromosoma 17 que está involucrado en la producción del aislante graso que cubre las fibras nerviosas, así como otros genes ligados a la enfermedad. “Cada vez que descubríamos un nuevo gen, poníamos mi ADN en el grupo de muestras para ser secuenciadas,” afirma Lupski. Sin embargo esos estudios no lograron identificar la mutación responsable de su caso. Hasta ahora, 29 genes y nueve regiones genéticas han sido vinculadas a la enfermedad.

En 2007, Lupski y su colega Richard Gibbs, director del Centro de Secuenciación del Genoma Humano en Baylor, ayudaron a secuenciar el genoma de James Watson, la primera secuencia de genoma personal publicada (al margen de la de Craig Venter, que utilizó su propio ADN en la rama privada del Proyecto del Genoma Humano). El problema con ese proyecto era que, gracias a la buena salud de Watson, su genoma tuvo poca relevancia clínica—no tenía enfermedades con las que intentar unir un gen. Así que Gibbs ofreció entregar la potencia de secuenciación del centro de genomas a Lupski.

Mediante el uso de tecnología de Applied Biosystems, una compañía de secuenciación en Foster City, California, los investigadores generaron alrededor de 90 gigabytes de datos de secuenciación en crudo, cubriendo el genoma de Lupski alrededor de 30 veces. (Debido a los errores inevitables que se dan en la secuenciación, el genoma humano debe ser analizado varias veces para poder generar una lectura precisa.) Después identificaron los puntos donde su genoma se diferenciaba de la secuencia de referencia del Proyecto del Genoma Humano, y lograron hallar unas novedosas variaciones encontradas en genes previamente vinculados al Charcot-Marie-Tooth u otras enfermedades nerviosas. Los investigadores descubrieron que el genoma de Lupski llevaba dos mutaciones diferentes en un gen llamado SH3TG2, que previamente había sido ligado a la enfermedad. Más tarde el equipo secuenció el gen en el ADN de sus hermanos, padres y abuelos fallecidos. (Como preparación para este descubrimiento, el científico había recogido el ADN de su familia hacía 25 años.) Todos sus hermanos afectados también llevaban ambas mutaciones, mientras que los miembros de la familia no afectados llevaban una o ninguna: el patrón exacto de una enfermedad recesiva.

“Creo que esta es la onda del futuro,” afirma Thomas Bird, director de la Clínica de Neurogenética de la Universidad de Washington, en Seattle, y que no estuvo involucrado en la investigación. “Las pruebas genéticas van a ser más y más importantes en la medicina al tiempo que la tecnología se vuelva más extensa y menos cara.”

La comprensión de la mutación genética que provoca la enfermedad de Lupski puede ayudar a los científicos a buscar tratamientos. Por ejemplo, los animales modificados genéticamente para imitar la duplicación genética responsable de alrededor del 70 por ciento de los casos humanos de Charcot-Marie-Tooth podrían beneficiarse de un fármaco que bloquea los estrógenos, y que actualmente se encuentra en fase de pruebas clínicas. (Otras variaciones genéticas, entre las que se incluyen algunas aún por descubrir, son responsables del 30 por ciento restante.) La misma semana que Lupski identificó la mutación de su enfermedad, recibió un estudio de investigación para su revisión que describía la creación de un ratón al que le faltaba el mismo gen, el SH3TG2. “De pronto estamos empezando a ganar conocimientos acerca del proceso de la enfermedad, por primera vez en 25 años,” afirma Lupski, que espera repetir este éxito mediante la secuenciación de pacientes con otras enfermedades nerviosas sin explicación.

En el estudio de Science, Leroy Hood y sus colaboradores en el Instituto de Biología de Sistemas, en Seattle, secuenciaron los genomas completos de una familia nuclear de cuatro miembros, y es el primer ejemplo publicado de la secuenciación del genoma completo de una familia. Los dos niños de la familia tienen el síndrome Miller, una rara enfermedad craneofacial. Al comparar la secuencia de los padres y los hijos, los investigadores pudieron calcular la cuota de mutaciones espontáneas que surgen en el genoma humano de una generación a la siguiente. La cuota nos habla de alrededor de 30 mutaciones por niño, una cifra más baja de lo que se estimaba previamente.

Uno de los principales problemas del análisis de los datos del genoma completo viene a la hora de aislar el ruido de señales genéticas importantes—tanto los errores de secuenciación como los miles de variaciones genéticas inofensivas que tienen poco o ningún impacto en la salud de una persona. Al poder comparar genomas intergeneracionales los científicos han logrado filtrar parte de este ruido. Se centraron en los cambios genéticos que aparecen de una generación a otra y después re-secuenciaron esas regiones para identificar los cambios reales. Hood estima que los errores son aproximadamente 1.000 veces más prevalecientes que las mutaciones reales. “En el futuro, cuando todos nos hagamos el genoma, ciertamente nos los haremos a nivel familiar, puesto que eso ayuda a que los datos sean más precisos,” señala Hood.

Al comparar los genomas de los padres no afectados con los de los niños afectados, los investigadores identificaron cuatro genes candidatos para el síndrome Miller. Un candidato se parecía en gran medida a un gen vinculado con la enfermedad publicado en un estudio en enero. Ese estudio consistió en la secuenciación de sólo las regiones de código genético de esos niños y de otros dos con el síndrome Miller. (El estudio de Lupski, por el contrario, se enfocó en genes conocidos por su relación con el Charcot-Marie-Tooth u otras enfermedades nerviosas. Sin embargo ese método no sería efectivo la hora de identificar genes inesperados o genes para enfermedades que no estén bien estudiadas.)

Hasta ahora, la secuenciación completa del genoma se ha visto limitada a la identificación de genes vinculados a las, así llamadas, enfermedades Mendelianas, en las que las mutaciones en un único gen son las que provocan la enfermedad. Finalmente, Lupski, Hood y el resto de expertos tienen como objetivo el poder pasar a enfermedades más complejas, tales como la de Alzheimer. “Hay varias formas de transformar una enfermedad común en una rara—empiezas con familias que posean formas más graves de una enfermedad común, o manifestaciones más tempranas,” afirma George Church, que dirige el Proyecto del Genoma Humano en Harvard. “Creo que casi todas las enfermedades tienen variantes raras.” Fue este tipo de enfoque el que condujo a la identificación en 1993 del gen de riesgo del Alzheimer, el APOE4, que sigue siendo el factor de riesgo genético más fuerte conocido hasta la fecha. Hoy día, gracias a los precios bajos de la secuenciación, la capacidad para escanear el genoma al completo permitirá una búsqueda mucho más amplia y detallada.

La familia de Lupski supone un ejemplo potencial de cómo los genes ligados a enfermedades raras pueden arrojar luz sobre otros más comunes. Dos de los hermanos del científico que portaban una de las mutaciones genéticas vinculadas al Charcot-Marie-Tooth tenían signos del síndrome del túnel carpiano, una enfermedad común a menudo provocada por movimientos repetitivos. “Esa es una enfermedad muy común y ahora tenemos conocimientos acerca de ella,” afirma Church. “Creo que se darán muchos casos en los que identificaremos un gen en una persona dentro de una familia, y después empezaremos a cuestionarnos acerca del fenotipo de los miembros de la familia con una única copia.”

Church y otros expertos afirman que los dos estudios son una señal de una nueva tendencia dentro de la investigación de la genética humana. A lo largo de los últimos años, una serie de micromatrices diseñadas para analizar genomas humanos de forma económica a la búsqueda de variaciones genéticas comunes vinculadas a enfermedades complejas comunes, han logrado, principalmente, encontrar variaciones con sólo un efecto limitado dentro del riesgo de padecer la enfermedad. El mayor volumen de causas genéticas de estas enfermedades sigue siendo un misterio, y cada vez más científicos creen que este riesgo de enfermedad yace en variantes raras sólo detectables mediante la secuenciación completa del genoma.

Lupski, que como genetista médico sigue viendo a pacientes una vez a la semana, no será capaz de ofrecerles la secuenciación completa del genoma de aquí a uno o dos años. “No quiero que la gente piense que todo el mundo puede tener este tipo de diagnóstico, o que tener un diagnóstico significa que hay una cura,” afirma Lupski. “Sin embargo podemos empezar a usar la tecnología cada vez con más frecuencia para el descubrimiento de genes.”

Sin embargo, y a nivel de costes, los genomas personales puede que no estén tan lejos. Por ejemplo, Bird desde la Universidad de Washington afirma que un análisis genético detallado para enfermedades nerviosas hereditarias cuesta alrededor de 15.000 dólares. Los investigadores estiman que el genoma de Lupski costó alrededor de 50.000 dólares. Y Complete Genomics, una startup de California que se encargó de la secuenciación de la familia en el estudio de Hood, pronto ofrecerá servicios de secuenciación por aproximadamente 20.000 dólares el genoma, con un precio de 5.000 dólares que podría no estar demasiado lejos en el futuro.