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Tony Luong

Biotecnología

La cruzada para vincular las mutaciones cerebrales con la salud mental

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Durante años, se pensó que el cerebro dejaba de generar neuronas tras el nacimiento. Pero no solo las crea, sino que va acumulando mutaciones genéticas que parecen relacionadas con el alzhéimer, el párkinson y el autismo. Este mosaicismo somático cerebral podría ser clave para encontrar nuevos tratamientos para estas dolencias

  • por Roxanne Khamsi | traducido por Ana Milutinovic
  • 22 Septiembre, 2021

Motivado para empezar su doctorado, pero sin un duro, Mike McConnell tenía 29 años cuando decidió en qué quería centrar su carrera profesional. En sus clases de biología había aprendido que las células inmunes del cuerpo reorganizan constantemente su propio ADN para protegernos mediante la creación de receptores en las formas adecuadas para unirse a los patógenos invasores.

Mientras terminaba su máster en inmunología en Virginia (EE. UU.) a finales de la década de 1990, se obsesionaba con eso mientras tomada cervezas con sus compañeros de cuarto. McConnell recuerda: "De repente, una idea hizo una especie de clic". Si la recombinación de genes ayuda al funcionamiento del sistema inmunológico, ¿dónde más podría ocurrir? ¿Y en el cerebro? "¿No sería genial que las neuronas también hicieran algo así?", pensó.

En aquel entonces, la mayoría de los científicos asumían que las células del sistema nervioso normal tenían genomas idénticos. Pero McConnell analizó la literatura científica y descubrió que él no era el único que seguía el rastro de esta posibilidad: el neurocientífico de la Universidad de California en San Diego (UCSD, en EE. UU.) Jerold Chun  ya estaba trabajando en ello. McConnell contactó a Chun y lo convenció de que lo dejara unirse a su laboratorio en la costa oeste. Solo había un problema: McConnell no podía asumir los gastos del viaje hasta allí.

Ya era "un estudiante de posgrado hambriento", sin dinero para arreglar su Mustang azul marino de 1966, y como fue la primera persona de su familia en ir a la universidad, no tenía acceso a muchos recursos. McConnell cuenta: "No tenía a nadie que pudiera cubrirme algunos gastos de mudanza ni nada de eso". Así que Chun le dio 1.000 dólares (850 euros) para reparar su coche averiado y atravesar el país para poder empezar a probar su hipótesis.

Utilizando tintes especiales para teñir los cromosomas de las neuronas de embriones de ratón y de ratones adultos, McConnell esperaba encontrar que las neuronas habían realizado el mismo tipo de recombinación genética observada en las células inmunes, produciendo diversidad en vez de las copias perfectas que la mayoría de los investigadores hubieran esperado. Pero en cambio, seguía detectando células cerebrales que un número incorrecto de cromosomas.

Michael McConnell

Foto: Mike McConnell lleva toda su carrera aprendiendo sobre el mosaico del cerebro: "Nos tomamos en serio esta idea loca". Créditos: Noah Willman

Fue una sorpresa. Cuando las células se dividen, replican su ADN para sus células hijas. A veces, las copias de esos genes se agregan o se pierden accidentalmente, lo que, a diferencia de la reorganización dentro de los cromosomas que resulta beneficiosa para el sistema inmunológico, se pensaba que era un error enormemente dañino. No tenía sentido que las neuronas pudieran sobrevivir a un cambio tan gigantesco en su material genético.

Pero McConnell siguió encontrando neuronas anómalas con cromosomas extra o ausentes. Finalmente, tuvo que replantear los supuestos científicos. Recuerda: "Nos tomamos en serio esta idea loca". El becario postdoctoral en el laboratorio Stevens Rehen tenía experiencia en el cultivo de neuronas para su estudio, lo que hizo posible analizar los datos.

Los experimentos del equipo de la UCSD, publicados en 2001, mostraron que el sistema nervioso central de los embriones de ratón en desarrollo no contenía copias genéticas perfectas. En cambio, los investigadores sugirieron que, de media, aproximadamente un tercio de las neuronas de cada embrión de ratón habían perdido un cromosoma o habían ganado uno adicional.

El resultado es lo que se conoce como un "mosaico genético". Aunque muchas de esas células no sobrevivieron, algunas llegaron al cerebro de los ratones adultos. McConnell, Chun y sus coautores se preguntaban qué podría significar ese mosaico genético. Quizás en los seres humanos podría ser un factor que contribuya a los trastornos neurológicos o incluso a una enfermedad psiquiátrica. En cualquier caso, se trataba de un primer indicio de que la noción convencional de las células cerebrales genéticamente idénticas estaba equivocada.

En esa época, los científicos que querían comprender la biología de las enfermedades mentales buscaban principalmente las mutaciones genéticas producidas cerca del momento de la concepción y que, por lo tanto, se reflejaban en todas las células de la persona. Había pistas tentadoras de que un solo gen podría ser responsable de determinados trastornos. En 1970, por ejemplo, se descubrió que un adolescente escocés con comportamiento errático tenía una región genética rota, y resultó que sus familiares con enfermedades mentales mostraban la misma anomalía. Se necesitaron tres décadas para aislar el error, que los investigadores denominaron DISC1 (por el gen interrumpido de la esquizofrenia o en inglés disrupted in schizophrenia).

A pesar de unos 1.000 trabajos de investigación publicados, la cuestión de si DISC1, o cualquier otro gen individual, está involucrado en la esquizofrenia sigue siendo muy debatidaUn puñado de otros genes también se han examinado como posibles culpables, y un estudio de todo el genoma humano señaló más de 120 lugares diferentes donde las mutaciones parecían aumentar el riesgo de la enfermedad. Pero después de esta búsqueda tan extensa de ese "gen de la esquizofrenia", ningún gen ni mutación estudiados hasta ahora parece ejercer una influencia lo suficientemente grande como para ser considerada una causa definitiva, ni siquiera DISC1.

En efecto, los científicos han tenido dificultades en su búsqueda de genes específicos detrás de la mayoría de los trastornos cerebrales, incluidos el autismo y la enfermedad de Alzheimer. A diferencia de los problemas con otras partes de nuestro cuerpo, "la gran mayoría de las manifestaciones de los trastornos cerebrales no están vinculadas a un gen identificable", afirma Chun, quien actualmente trabaja en el Instituto de investigación médica Sanford Burnham Prebys en La Jolla, California (EE. UU.).

Pero el estudio de la UCSD sugirió un camino diferente. ¿Y si no fuera un solo gen defectuoso, ni tampoco una serie de genes, lo que siempre causaba los problemas cognitivos? ¿Y si se trataba de las diferencias genéticas entre las células?

La explicación parecía descabellada, pero cada vez más investigadores empezaban a tomarla en serio. Los científicos ya sabían que las entre 85.000 millones a 100.000 millones de neuronas en nuestro cerebro funcionaban de forma coordinada en cierta medida, pero lo que querían saber era si existía un riesgo cuando algunas de esas células cantaban una melodía genética diferente.

Abandonar el dogma

McConnell actualmente tiene 51 años y ha pasado la mayor parte de su carrera intentando responder a esta pregunta. Parece relajado, al principio, con su barba corta de profesor, gafas cuadradas y un ligero acento de surfista. Pero también muestra algo de intensidad: se parece un poco a una versión más joven de la estrella de Hollywood Liam Neeson, con los ojos serios y enérgicos y el ceño fruncido.

Después de obtener su doctorado, hizo sus maletas de nuevo y se mudó a Boston (EE. UU.) para un puesto postdoctoral en la Escuela de Medicina de la Universidad de Harvard. Pero estaba inquieto. No le gustaba el clima más frío y quería regresar a California y revisar los datos que había encontrado allí sobre las diferencias genéticas en el cerebro. Recuerda: "Creía que el mosaicismo era lo más interesante en lo que podía trabajar, y un invierno de Boston me hizo extrañar mucho San Diego".

Empezó a mantener correspondencia con el neurocientífico del Instituto Salk de Estudios Biológicos en San Diego Rusty Gage, quien también estaba interesado en la diversidad genética, pero era más conocido por oponerse a otro dogma científico. Durante mucho tiempo, la gente había asumido que los adultos nunca producían nuevas neuronas, pero Gage había dirigido un grupo que publicó un artículo a finales de la década de 1990 detallando la evidencia de células recién creadas en la región del cerebro llamada hipocampo.

La publicación, que establece la evidencia de lo que se denomina neurogénesis adulta, le dio a Gage una reputación de inconformista que no temía respaldar ideas provocativas. No mucho después de que el equipo de la UCSD publicara su artículo sobre el mosaicismo en el cerebro, Gage descubrió otro fenómeno que podía explicar cómo surgía la diversidad genética en el sistema nervioso.

Ya se sabía que las células tenían fragmentos de ADN llamados elementos nucleares intercalados largos, o LINE, alrededor del genoma. Gage y sus colegas demostraron que estos también podrían provocar la aparición de esos mosaicos. En un experimento, ratones diseñados para transportar elementos de ADN humano LINE-1 desarrollaron células genéticamente diversas en sus cerebros.

Al igual que con su trabajo sobre neurogénesis, Gage se encontró con escepticismo al principio. La idea de que los LINE, que muchos consideraron ADN "basura", podrían causar diversidad genética en las células cerebrales contradecía las ideas predominantes. El científico recuerda: "Sabíamos que íbamos a toparnos con un aserradero". 

Pero sus colaboradores y él siguieron buscando más pruebas. Después del estudio con roedores, estudiaron el cerebro humano. Cuatro años más tarde, publicaron un análisis de muestras post mortem, que encontró que los LINE-1 parecían especialmente activos en los tejidos del cerebro humano.

McConnell mantenía correspondencia con Gage sobre todo esto, incluida la variación cromosómica que McConnell había encontrado en las neuronas de los ratones mientras trabajaba en el laboratorio de Chun. A principios de 2009, McConnell consiguió una beca junto a Gage en el Instituto Salk. Allí, buscaron pruebas del mismo fenómeno en las neuronas humanas y, después de solo un par de años, las encontraron.

Como parte del experimento, que apareció publicado en Science en 2013, utilizaron una nueva tecnología llamada secuenciación del genoma unicelular. La técnica puede aislar y leer el ADN de células individuales; hasta entonces, los científicos solo habían podido analizar el material genético extraído de las muestras de células agrupadas.

Usando las muestras de corteza frontal post mortem de tres personas sanas, aplicaron ese método a docenas de neuronas y encontraron que hasta el 41 % de las células tenían copias de genes faltantes o extraEsta variación era "abundante", concluyeron, y contribuyó al mosaico de diferencias genéticas en el cerebro.

En vez de ser genéticamente uniforme, resulta que nuestro cerebro está plagado de cambios genéticos. Gage detalla: "Ya hemos dejado atrás la cuestión de si ocurre o no. Estos eventos de mosaico sí ocurren. Recuerda mucho a donde estábamos con la neurogénesis adulta. Cuando finalmente todos se pusieron de acuerdo en que ocurría, tuvimos que averiguar qué hacía".

Ampliar la búsqueda

Después de publicar los datos de los cerebros humanos, McConnell ya no quería volver a estudiar ratones. Así que, cuando llegó el momento de establecer su propio laboratorio en la Universidad de Virginia, empezó a buscar más muestras humanas. Recuerda: "Pasé los primeros tres años como profesor asistente intentando encontrar cerebros".

Un par de años después de su llegada, la misión de comprender la constelación de las mutaciones en el cerebro recibió un impulso importante. El Instituto Nacional de Salud Mental entregó 30 millones de dólares (25,45 millones de euros) a un consorcio que incluía a Gage y McConnell para que pudieran seguir investigando el mosaicismo somático. ("Somático", del griego "cuerpo", se refiere a las mutaciones que surgen durante la vida de una persona, y no en los espermatozoides u óvulos de los padres de la persona).

La red contenía varios grupos de investigación que analizaban los diferentes efectos de los mosaicos genéticos. Gage y McConnell formaban parte de un equipo centrado en el vínculo con las enfermedades psiquiátricas. Idearon un plan para buscar diferentes mecanismos para el mosaicismo utilizando el mismo conjunto de muestras cerebrales. 

Lo crucial era conseguir muestras humanas. Cada uno de los tres equipos recibía biopsias de tejido de cerebros post mortem de personas con esquizofrenia desde un depósito en Baltimore (EE. UU.). Una porción de cada muestra se enviaba al grupo de Gage para ser examinada en busca de los LINE-1 que podrían haber causado una variación genética en mosaico. Otra parte de la muestra se enviaba al equipo de McConnell para buscar mosaicos genéticos causados por el ADN eliminado o duplicado en el genoma.

La tercera parte restante de cada muestra iba a otro laboratorio, dirigido por John Moran de la Universidad de Michigan en Ann Arbor (EE. UU.), que investigaba si las células que adquirían pequeños errores de secuencia de ADN al inicio de su desarrollo podrían estimular la formación de grandes regiones del cerebro con la misma mutación.

Existe una lista cada vez mayor de enfermedades cerebrales en las que el mosaicismo realmente parece tener un papel. Se "ha comprobado en autismo, epilepsia y trastornos del crecimiento excesivo del cerebro", señala McConnell.

Este enero, un gran grupo de científicos, incluidos los del consorcio, publicó un artículo en Nature Neuroscience en el que aplicaron aprendizaje automático para analizar los datos sobre las células cerebrales post mortem de varias personas que habían tenido esquizofrenia. Sugirieron que los LINE empezaban a mutar activamente el ADN cerebral muy pronto durante el desarrollo fetal y encontraron casos en los que los LINE-1 habían bombardeado al menos dos regiones genéticas vinculadas a los trastornos neuropsiquiátricos.

McConnell espera que este tipo de descubrimientos aceleren y resalta que las grandes mejoras en la secuenciación genética en los últimos años permiten detectar mucho más rápidamente los errores de ADN a nivel de células individuales. Hace un par de años, cuatro miembros del laboratorio del equipo de McConnell tardaban dos semanas en secuenciar de forma individual 300 células cerebrales. Hoy en día, un miembro del equipo puede realizar la secuenciación de una sola célula en 2.000 células en tres días. "Ha sido un cambio radical", admite.

Pero encontrar mutaciones no es lo mismo que establecer un vínculo causal entre ellas y la enfermedad. La naturaleza esporádica y variable de las mutaciones del mosaico hace que conectarlas con la enfermedad sea una tarea complicada. Sus colegas le han advertido que no debe luchar contra los molinos de viento en su misión que el propio McConnell describe como "un poco quijotesca".

Aguas inexploradas

El esfuerzo para comprender cómo las mutaciones del mosaico genético pueden influir en las enfermedades psiquiátricas se remonta mucho más atrás del trabajo de científicos como McConnell, quien señala que hace décadas "la gente encontraba las anomalías cromosómicas extrañas en algunas enfermedades psiquiátricas, principalmente mediante extracciones de sangre".

Pero, si se mira el historial, se ve que quienes investigaban el papel de los patrones de mosaico genético en la salud mental habían sufrido fracasos iniciales. Uno de los primeros informes de casos surgió hace décadas: en la primavera de 1959, una mujer de 19 años del sur de Inglaterra empezó a quitar el papel de las paredes de su habitación recién decorada. Un mes después, quemó toda su ropa y se escapó a la ciudad costera de Brighton (Reino Unido). Su comportamiento errático se intensificó hasta tal punto que fue ingresada en un hospital psiquiátrico, donde los médicos le diagnosticaron esquizofrenia. Analizaron su sangre y buscaron los 46 cromosomas enrollados dentro de cada célula. Lo que encontraron los sorprendió: a una quinta parte de sus células les faltaba uno de los dos cromosomas X que las mujeres suelen portar.

Los médicos no estaban seguros de si su mosaicismo incluía en su trastorno psiquiátrico. Hay un puñado de casos de mujeres a las que, como a la paciente británica, les faltaba su segunda X en algunas células y que también tenían esquizofrenia. Pero el vínculo sigue siendo pura especulación.

Aunque todavía resulta demasiado pronto decir cómo las mutaciones del mosaico genético del cerebro podrían influir en la esquizofrenia, existe una lista cada vez mayor de enfermedades cerebrales en las que el mosaicismo parece tener un papel. Por ejemplo, un estudio clave de 2012 realizado por el genetista de la Universidad de Harvard Christopher Walsh y sus colegas descubrió evidencia de que las mutaciones somáticas eran la causa principal de algunas formas de epilepsia.

Quizás la mayor cantidad de datos sobre los mosaicos genéticos y, por lo tanto, el área de desarrollo más prometedora, se esté generando a partir de los estudios sobre el autismo. Varios grupos de investigación, incluido el de Walsh, han encontrado evidencia de que hasta el 5 % de los niños con trastorno del espectro autista tienen una mutación en mosaico potencialmente dañina.

Más recientemente, en enero de este año, Walsh, junto con otros miembros del consorcio como Rusty Gage, publicó un estudio con pruebas de que ciertos tipos de mutaciones surgían con mayor frecuencia en personas con autismo. Analizaron las muestras de cerebro post mortem de 59 personas con autismo y 15 personas neurotípicas para comparar, y encontraron que los del primer grupo tenían un número inesperadamente alto de mutaciones somáticas en las regiones genéticas llamadas potenciadoras. Estas regiones ayudan a estimular la producción de genes, lo que ha llevado a los investigadores a especular que las mutaciones en mosaico allí podrían elevar el riesgo de que una persona desarrolle autismo.

Aunque no se cree que las células cerebrales se dividan activamente como las células en otros tejidos, parece que, a medida que envejecemos, se convierten más en un mosaico genético. En 2018, el equipo dirigido por Walsh analizó las neuronas extraídas del cerebro de 15 personas de cuatro meses a 82 años, así como de nueve personas con trastornos relacionados con el envejecimiento prematuro. Concluyeron que los cambios somáticos en el ADN que creaban el mosaico se acumulaban "lenta pero inexorablemente con la edad en el cerebro humano normal".

Un nuevo estudio del grupo de Walsh, aún en revisión por pares, sugiere que mientras las neuronas humanas nacen con cientos de mutaciones en cada genoma, continúan acumulándose a un ritmo de hasta 25 por año durante toda la vida. Sobre esta base, Walsh y sus compañeros de equipo calcularon que las neuronas de los ancianos contenían entre 1.500 y 2.500 mutaciones por célula. Y afirma: "Creemos que esta es una nueva forma clave de ver el envejecimiento y las formas comunes de neurodegeneración como la enfermedad de Alzheimer".

Los científicos británicos que buscan específicamente las variantes somáticas en los genes asociados con los trastornos neurodegenerativos como el Párkinson y el Alzhéimer sugieren que un adulto promedio tiene entre 100.000 y 1 millón de células cerebrales con genes mutados patológicamente. El siguiente paso es comprender si esas mutaciones realmente ejercen una influencia y cómo.

Sin embargo, identificar el vínculo entre los mosaicos del cerebro y diversas afecciones médicas no solo requiere explicar cómo surgen estas enfermedades, una de las mayores esperanzas es que pueda ayudar a introducir nuevos enfoques terapéuticos. Eso ya está sucediendo con una enfermedad, una forma de epilepsia a menudo intratable conocida como displasia cortical focal. Los cerebros de las personas con este trastorno tienen puntos reveladores de capas de tejido desorganizadas, y los pacientes a veces se someten a una cirugía para extirpar estas áreas del cerebro con la esperanza de reducir sus convulsiones.

Un estudio publicado en 2018 por investigadores del Instituto Avanzado de Ciencia y Tecnología de Corea encontró mutaciones en mosaico en estas manchas cerebrales anómalas que sobrestimulaban ciertas vías de señalización celular. Los medicamentos que frenan esta hiperactividad, llamados inhibidores de mTOR, merecen la pena, según los científicos.

El director del ensayo piloto de un fármaco para tratar la displasia cortical focal del Centro Médico Langone de la Universidad de Nueva York (EE. UU.), Orrin Devinsky, afirma: "Creo que son aguas inexploradas. Hay algunas áreas en las que hemos logrado un verdadero progreso... pero creo que el terreno más amplio apenas se ha tocado".

Hallazgo a la vista

Veinte años después de sus inicios, Mike McConnell sigue igual de fascinado con la cuestión de cómo las mutaciones genéticas adquiridas después de la concepción o del nacimiento podrían moldear nuestro comportamiento. Detalla: "Mi interés se convirtió en: ¿Qué crea las anomalías? ¿Qué hace que dos gemelos idénticos sean personas totalmente diferentes?"

En todo ese tiempo, muchas cosas han cambiado. McConnell está casado y asentado, ha ganado varios premios como el de la Academia Nacional de Medicina de EE. UU. y ya no es un estudiante de posgrado sin recursos. Recientemente volvió a cambiar de costa y trasladó su laboratorio al Instituto Lieber, que alberga más de 3.000 cerebros, una de las colecciones más grandes del mundo. Y cree que estamos a punto de conseguir un gran avance.

A pesar de que los vínculos entre las mutaciones y las enfermedades mentales no son concluyentes, los científicos del campo consideran que han acumulado una gran cantidad de datos para demostrar que tener células genéticamente diferentes indudablemente puede influir en nuestra salud. "El mosaicismo cerebral somático se ha comprobado en autismo, epilepsia y trastornos del crecimiento excesivo del cerebro", destaca McConnell.

Mientras tanto, sigue creciendo la evidencia de que muchas personas tienen cerebros en mosaico significativo. Un análisis de 2018 sugiere que alrededor de una de cada 100 personas tiene una diferencia genética en mosaico perjudicial que afecta a "regiones cerebrales considerables". En otras palabras, tienen una sección de células cerebrales que poseen una mutación que no se ve en las células circundantes. Sin embargo, aunque existe una evidencia cada vez más sólida de que los patrones de mosaico genético en el cerebro contribuyen a la epilepsia y al autismo, todavía no hay suficientes datos para implicarlos en la esquizofrenia.

McConnell mantiene la fe en que el estudio del cerebro humano revelará si algún "tipo" de las mutaciones en mosaico también contribuye a esa enfermedad, que podrían apuntar hacia nuevos tratamientos. Afirma: "O voy a tener un momento eureka, o esto es simplemente algo que sucede y no hay un vínculo claro con la enfermedad". Siempre optimista, espera tener éxito donde otros han fallado al clasificar la avalancha de datos genéticos sobre las células cerebrales que está analizando. Y concluye: "Si hay alguna señal allí, creo que veré indicios el año que viene".

*Roxanne Khamsi es una periodista científica con sede en Montreal (Canadá). Este reportaje ha sido elaborado con el apoyo de una subvención de la Beca de Periodismo de Agencias Humanas y Genética .

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