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Biotecnología

El rastreo genómico del COVID: un arma para las amenazas de salud pública

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La vigilancia del SARS-CoV-2, gracias a la generalización de la secuenciación, ha ayudado a responder ante las variantes y ofrece valiosos aprendizajes en la lucha contra otros patógenos

  • por Linda Nordling | traducido por Ana Milutinovic
  • 15 Marzo, 2022

Tulio de Oliveira parece un hombre solitario mientras camina por el aparcamiento del nuevo y flamante edificio de investigación biomédica de la Universidad de Stellenbosch (Sudáfrica), que ha costado 100 millones de dólares (91,34 millones de euros). Estamos a principios de enero, pleno verano en Sudáfrica, por lo que la mayoría de los estudiantes y el personal estaban de vacaciones. Pero no De Oliveira, que mientras camina, mantiene una conferencia telefónica con el presidente del país, Cyril Ramaphosa.

Es la segunda vez que hablan en poco más de un mes. La primera fue justo después de que su laboratorio de secuenciación genómica descubriera una nueva variante de COVID-19. En esta segunda ocasión hablan de otra cosa, pero De Oliveira no quiere dar detalles. La llamada ha sido larga y De Oliveira camina mientras habla porque, según él mismo admite, no es un hombre paciente. Aun así, su trabajo científico influye directamente en la política y eso le agrada.

“La pandemia ha cambiado la forma en la que se hace ciencia”, me explica después de terminar esa conversación telefónica. En primer lugar, la ciencia avanza más rápido. Seis semanas antes, su equipo empezaba a estar “un poco preocupado” por el nuevo brote de casos de COVID-19 en Gauteng, la provincia más poblada del país. Esta preocupación provocó que se hiciera mucha secuenciación del virus. Tardaron solo un día en identificar la nueva variante, altamente transmisible, conocida ahora como ómicron. Informaron sobre ello al ministro de Sanidad y al presidente de su país, y pasaron otro día revisando su trabajo. Poco después, el 25 de noviembre, De Oliveira anunció ese descubrimiento al mundo.

Desde entonces, ómicron, que sabe esquivar mejor que sus primos las defensas inmunitarias del cuerpo humano, se ha extendido por todo el mundo, causando nuevas oleadas pandémicas sin precedentes. A principios de enero, las infecciones semanales aumentaban un 65% en Europa, un 78% en el sudeste asiático y un 100% en América. El número de fallecidos también crecía, aunque más lentamente.

Sin embargo, la detección e identificación de la nueva variante por parte del equipo en noviembre proporcionó una alerta temprana crucial para el resto del mundo. En las semanas posteriores al hallazgo, los científicos sometieron a ómicron a multitud de pruebas para comprender su reacción a las vacunas existentes y descubrir cómo de infeccioso o letal podía ser. En lo referente a las acciones de tipo político, el descubrimiento provocó un aumento en la vacunación de refuerzo, nuevas restricciones y prohibiciones para viajar.

Equipos de la Universidad de Stellenbosch

Equipos de la Universidad de Stellenbosch

Foto: Estas cuatro nuevas máquinas de secuenciación en el laboratorio de De Oliveira habrían costado un total de 3 millones de dólares (2,74 millones de euros), pero todas han sido financiadas por donantes.

Antes de la COVID-19, De Oliveira secuenciaba otros patógenos como el zika, el chikungunya o la tuberculosis desde su laboratorio en Durban. La pandemia inyectó recursos nunca vistos en su campo y generó un inmenso interés político en su trabajo. Su nuevo Centro de Innovación y Respuesta ante Epidemias (CERI) cuenta con equipos valorados en millones de euros, en gran parte donados por otros laboratorios, organizaciones internacionales de salud y fabricantes. Se espera que con el tiempo sea el laboratorio de secuenciación más potente de África.

La propagación del SARS-CoV-2 ha desencadenado una avalancha de secuenciación genómica en todo el mundo. Se han introducido más de 7,5 millones de secuencias virales a la base de datos global GISAID, y los científicos han clasificado millones en diagramas de árbol que siguen la evolución del virus. Esa es, con diferencia, la mayor cantidad de secuencias generadas y compartidas de un microbio. Además, la secuenciación se ha generalizado en partes del mundo que antes no tenían esta tecnología, lo que será vital para detectar nuevas amenazas a medida que surjan.

La gran cantidad de datos sobre el SARS-CoV-2 ha permitido a los científicos seguir cómo evoluciona el virus casi en tiempo real. “Ha transformado la forma en la que usamos la secuenciación genómica para la política sanitaria”, afirma Sharon Peacock, microbióloga de la Universidad de Cambridge (Reino Unido) y directora del consorcio de genómica de COVID-19 de Reino Unido. “Si observamos las amenazas anteriores, la secuenciación se utilizó como una herramienta de investigación, de manera retrospectiva. Ahora hemos visto que la secuenciación puede proporcionar información práctica para actuar”, añade.

Con la COVID-19, los científicos han intentado ver si son capaces de pronosticar cómo las variaciones en la secuencia genética del germen podrían influir en cómo se comportará en las personas e incluso ayudar a predecir su próximo cambio. Aunque aún existen brechas en el esfuerzo de secuenciación global, lo que podría permitir que las variantes circulen sin ser detectadas, la capacidad en continentes como África ha crecido drásticamente. Y De Oliveira y sus colegas quieren ir más allá.

Mientras vigilan la COVID-19, los investigadores quieren aprovechar este impulso y los fondos que han acumulado para aplicar este enfoque a otras enfermedades, como la tuberculosis, el VIH y la hepatitis viral. También quieren ver si esta tecnología podría darnos una ventaja en la lucha constante contra la resistencia a los antimicrobianos. 

De hecho, es posible que el valor total de este trabajo no se vea claramente hasta mucho después de que termine la pandemia.

El trabajo científico tras la vigilancia genómica del virus se ha simplificado mucho en los últimos tiempos. Para secuenciar el genoma del SARS-CoV-2, los científicos aíslan el ARN viral de una muestra de algún paciente (una prueba extraída con hisopo que haya dado positivo) y luego procesan el ARN de forma que las máquinas de secuenciación lo pueden leer.

Hace veinte años costaba 100 millones de dólares (91,34 millones de euros) secuenciar el genoma humano. Hoy cuesta menos de 1.000 dólares (913 euros). Sin embargo, todavía no es rentable secuenciar todas las pruebas positivas de COVID-19 para buscar nuevas mutaciones. Por eso, De Oliveira y su equipo priorizan las muestras de áreas donde los laboratorios nacionales o locales detectan un aumento inesperado de los contagios.

Con este enfoque específico, que De Oliveira denomina “secuenciación no lineal”, pudieron dar la alarma sobre no una, sino dos variantes preocupantes descubiertas en Sudáfrica: ómicron en noviembre de 2021 y beta un año antes, en la provincia del Cabo Oriental.

La detección rápida de las nuevas versiones del SARS-CoV-2, más infecciosas, ha estimulado claramente a los gobiernos y los sistemas sanitarios a actuar, pero no ha impedido que esas variantes se propaguen. Sin embargo, conocer antes las variantes ofrece algo de tiempo para prepararse, según Peacock. Muchos países empezaron con la vacunación de refuerzo después de que los científicos avisaran de que ómicron esquivaba mejor nuestras defensas inmunológicas. “No hay duda de que la secuenciación en tiempo real ha tenido un impacto real en la pandemia”, resalta la microbióloga.

Resulta difícil cuantificar el impacto exacto que ha tenido la secuenciación en las hospitalizaciones o en las muertes. Utilizando los datos de Sudáfrica y de otros lugares sobre el comportamiento de ómicron, los científicos de EE UU estimaron a principios de enero que duplicar la cantidad de vacunas de refuerzo administradas podría evitar 41.000 muertes y 400.000 hospitalizaciones para finales de abril.

La experta en datos genómicos de la Universidad Simon Fraser en Vancouver (Canadá) Emma Griffiths afirma que el rastreo genómico nos ha ayudado a comprender por qué los diagnósticos, las vacunas y las terapias se vuelven menos efectivas con el paso del tiempo, “lo que nos permite actualizar nuestro arsenal de armas”. La pandemia también ha generalizado que se compartan los datos genómicos entre países, añade Griffiths, algo que podría ser útil en los futuros brotes. Igual de importante es que el boom de la secuenciación haya servido para establecer esta tecnología en zonas que no la tenían antes de la pandemia, o tenían muy poca.

En Perú, la secuenciación genómica era muy “exclusiva” antes de la COVID-19, según explica el microbiólogo Pablo Tsukayama, de la Universidad Cayetano Heredia en Lima. Pero desde abril de 2020, su laboratorio ha venido recibiendo una mayor financiación del Gobierno, lo que les permitió descubrir a mediados de 2021 una nueva variante preocupante, denominada lambda.

Aunque este descubrimiento llegó demasiado tarde para evitar la enorme ola de contagios que causó la lambda en Perú (con tasas de mortalidad entre las más altas del mundo), este microbiólogo cree que la nueva capacidad de secuenciación de Perú ayudará a descubrir los nuevos patógenos que salgan de la selva amazónica, un área rica en biodiversidad donde existe un alto riesgo de propagación de las enfermedades de los animales a los humanos. “Deberíamos poder activar la alarma rápido. Eso es lo que busca mi laboratorio”, señala Tsukayama.

A 3.000 kilómetros al sur de Lima, en la capital de Argentina, Buenos Aires, Josefina Campos también está recogiendo los frutos del auge de la secuenciación a raíz de la pandemia. Antes de la COVID-19, su laboratorio de genómica no hacía realmente ese tipo de rastreo. La secuenciación era una actividad científica retrospectiva, más que una herramienta de salud pública. Ahora, “todos quieren secuenciar”, indica Campos.

“La pandemia nos puso en el mapa”, explica Campos, quien dirige un nuevo instituto que realizará ese rastreo en tiempo real, no solo de la COVID-19 sino también de otras enfermedades. Un proyecto estudiará detalladamente la tuberculosis: los casos en Argentina aumentan un 2% anual desde 2013, después de un período de disminución. Su laboratorio analizará la bacteria para encontrar la resistencia a los medicamentos y ayudar a los médicos a decidir qué tratamientos usar.

Campos también participa en un esfuerzo por descentralizar la secuenciación en Argentina a través de una red federal de nodos de secuenciación repartidos por todo el país. “No podemos esperar a que las muestras lleguen del norte de Argentina a Buenos Aires y luego regresen”, añade.

África es otra región que ha visto un rápido incremento de su capacidad de secuenciación, sobre todo gracias a las personas como De Oliveira. En octubre de 2020, los Centros Africanos para el Control y la Prevención de Enfermedades en Addis Abeba (Etiopía) anunciaron una iniciativa de genómica de patógenos de 100 millones de dólares (91,34 millones de euros), respaldada por las empresas de equipos de secuenciación Illumina y Oxford Nanopore, la Fundación Bill y Melinda Gates y Microsoft. Al igual que otras iniciativas de inversión en genómica, esta se centrará en otras enfermedades más allá de la COVID-19.

El campus médico de Stellenbosch, donde actualmente trabaja De Oliveira, cuenta con algunos de los mejores genetistas humanos del país y con los principales expertos en las enfermedades mortales locales como la tuberculosis. El nuevo laboratorio que ha impulsado De Oliveira les permitirá secuenciar las muestras que antes tenían que enviar fuera de África, y permitirá la secuenciación en todo el continente.

En noviembre de 2021, CERI realizó su primer taller de secuenciación, capacitando a los participantes de 15 países africanos para secuenciar el SARS-CoV-2. Dado que la mayoría de los participantes procedían de países con laboratorios más modestos, De Oliveira no los llevó a sus laboratorios de vanguardia para su formación. Sino que instaló un laboratorio temporal en una sala de conferencias. Trabajar en un espacio más simple mostró a los participantes lo que podían llevar a cabo en sus propios países. Muchos se han puesto a trabajar de inmediato y ya están secuenciando las muestras del nuevo coronavirus en sus propios países.

Predecir la cepa dominante de la gripe

Los miles de millones de euros de investigación gastados para comprender el SARS-CoV-2 y la avalancha de datos que surgen de su secuenciación han brindado a los científicos una capacidad que hasta ahora había resultado difícil: predecir cómo evolucionarán los virus. El SARS-CoV-2, pero también la gripe.

Cada año, los científicos eligen la cepa de la gripe que creen que dominará la temporada siguiente y ésta se convierte en la base para la vacuna de ese año. Aciertan solo la mitad de las veces, y hay ejemplos recientes de tremendos fallos. En pocas palabras, es muy difícil determinar cuál de las cepas de la gripe del año pasado resultará dominante el próximo año.

Actualmente se intentan usar los datos que describen la evolución del SARS-CoV-2 para realizar ese tipo de predicciones, con resultados variables. En un artículo en preprint publicado en junio de 2021, los científicos revisaron la base de datos GISAID y analizaron más de 900.000 versiones de la proteína espiga del SARS-CoV-2, la ‘llave’ que el virus utiliza para entrar en las células humanas, donde ocurren muchas mutaciones que crean distintas variantes, para ver si la evolución de las variantes anteriores podría ayudarles a identificar qué mutaciones podrían surgir en las futuras.

Cuando se descubrió ómicron seis meses después, ese concepto fue sometido a “ensayos de presión”, según uno de los autores del artículo y principal científico de datos en la empresa de inmunología de San Francisco (EE UU) Vir Biotechnology, Amalio Telenti. Este enero, él y sus colegas confirmaron que las mutaciones de ómicron se encontraban entre las que habían identificado como probables. Sin embargo, Telenti resalta que hay una gran diferencia entre decir que es probable que surja una mutación ya observada y predecir qué mutación específica sería la próxima.

¿Qué hace que lo segundo sea tan complicado? Los científicos han estudiado cómo el cambio de cada bloque de construcción en la proteína de la espiga del SARS-CoV-2 afecta sus características en el laboratorio. Pero observar varias mutaciones a la vez hace que la tarea sea mucho más difícil.

Para probar todas las combinaciones posibles de dos mutaciones en la proteína espiga, haría falta crear aproximadamente 800.000 versiones. Para las mutaciones triples, ese número aumentaría a 1.000 millones, una cantidad inmanejable para las pruebas en el laboratorio, al menos con los métodos actuales.

Otros científicos utilizan la inteligencia artificial entrenada con los datos del SARS-CoV-2 para ver si eso podría ayudar a desarrollar modelos para la evolución viral. Pero aunque esto podría darnos algunas ideas generales, usar tales métodos para predecir exactamente cómo evolucionará un virus es extremadamente difícil o incluso imposible, destaca el experto en evolución viral del Centro de Investigación del Cáncer Fred Hutchinson en Seattle (EE UU) Jesse Bloom. “Se cree que la evolución viral es inherentemente impredecible”, añade Bloom, ya que las mutaciones son aleatorias por naturaleza. Así que, si volviéramos al pasado y dejáramos que toda la pandemia ocurriera de nuevo, sería poco probable que sugieran las mismas variantes que tuvimos esta vez.

Pero Bloom argumenta que incluso si no podemos predecir cómo evolucionará el virus, los datos genómicos que recogemos deberían ayudarnos a predecir cómo se comportaría probablemente una variante determinada.

Bloom señala que, con ómicron, los científicos lograron determinar bastante rápido cómo iba a reaccionar frente a diferentes tipos de defensas inmunitarias al someterlo a pruebas de laboratorio. Sin embargo, añade, “tenemos que hacerlo mucho mejor y más rápido”, ya que al estudiar cómo actúan las variantes con secuencias conocidas y usando los datos recogidos sobre ellas para mejorar nuestra comprensión de cómo las mutaciones influyen en el comportamiento viral, con el tiempo podremos determinar, simplemente observando la secuencia de una nueva variante, si es probable que sea más infecciosa o que cause síntomas más peligrosos.

Secuenciación de bacterias

En la actualidad, hay un “foco de neón gigante” sobre el SARS-CoV-2 y la COVID-19, señala el inmunólogo de la Universidad Estatal de Luisiana en Shreveport (EE UU) Jeremy Kamil. Pero todo lo que se está haciendo para estudiar la pandemia también puede ayudarnos a comprender las enfermedades parasitarias como la malaria, la resistencia a los antimicrobianos, los hongos y mohos que causan enfermedades y los virus como el RSV, la infección respiratoria que puede ser fatal para los bebés. Los sistemas de rastreo de estos patógenos podrían reducir su impacto, ahorrando dinero y salvando vidas.

Predecir el comportamiento de las bacterias a partir de la secuencia genética podría ser aún más complicado que para un virus, destaca el director de la Unidad de Investigación de Salud Global sobre Vigilancia Genómica de la Resistencia a los Antimicrobianos, con sede en la Universidad de Oxford (Reino Unido), David Aanensen. Por un lado, las bacterias son mucho más complejas que los virus y tienen formas más complicadas de replicarse.

Aun así, la idea básica detrás del seguimiento de los genomas bacterianos es la misma que para los virus, asegura Aanensen: identificar las variantes preocupantes o resistentes a los medicamentos, mapear su propagación y usar los datos genómicos para comprender el juego del ratón y el gato que juegan con los medicamentos que usamos para combatirlas. Quizás los gérmenes resistentes a los medicamentos se podrían detectar suficientemente temprano para eliminarlos antes de que se vuelvan endémicos. “Se podría decir que casi necesitábamos la pandemia para poner en marcha este tipo de trabajo”, señala Aanensen.

Inversión e impacto en la salud pública

Sin embargo, Kamil opina que no se está haciendo lo suficiente en la actualidad. Eso no se debe a que sea prohibitivamente costoso, añade, sino a que se ve frenado, al menos en EE UU, por la falta de una regulación adecuada, por la reticencia a compartir datos y la ausencia de liderazgo. “Es como si estuviéramos deambulando en la oscuridad”, asegura Kamil.

Sharon Peacock, de Reino Unido, cree que la secuenciación genómica se debe usar para ayudar al desarrollo de las vacunas y a su implementación para todos los virus y bacterias dañinas en circulación. Su opinión es que esto debería ser más fácil de hacer con toda la nueva infraestructura establecida para lidiar con la COVID-19. También espera que la tecnología de secuenciación pase de los laboratorios a los hospitales, donde podría proporcionar datos en tiempo real sobre los distintos aspectos como la forma en la que se propagan las infecciones resistentes a los medicamentos. Eso es factible gracias a los avances en las máquinas de secuenciación portátiles y fáciles de usar, y podría mejorar el control de las infecciones y la atención al paciente.

Aunque la tecnología se ha vuelto mucho más barata, esto será costoso. Pero Aanensen de la Universidad de Oxford cree que algunas de las pruebas de laboratorio estándar que se realizan de forma rutinaria para las bacterias como Streptococcus pneumoniae, que pueden causar neumonía, meningitis y sepsis, se podrían sustituir por la secuenciación, compensando parte del coste. “Es una gran inversión, pero el valor es inmenso”, resalta Aanensen. “Sería posible adelantarse y prevenir nuevas estirpes, y guiar el desarrollo de nuevas intervenciones”.

En Sudáfrica, De Oliveira planea pasar la primera mitad de 2022 poniendo a prueba su nuevo laboratorio. Luego quiere recaudar 100 millones de dólares (91,34 millones de euros) para CERI, y con la mitad de ese dinero espera financiar la secuenciación de los proyectos de investigación, en cualquier parte del mundo, que de otro modo no podrían permitírselo. Tendrá prioridad la investigación que prometa un impacto inmediato en la salud y la política, señala De Oliveira.

“Lo que hacemos bien en Sudáfrica, quizás mejor que en cualquier otro lugar del mundo, es la secuenciación no lineal. Lo que tiene un impacto en la salud pública siempre se debe secuenciar primero”, subraya De Oliveira. Y es optimista de que el impulso generado en torno a la secuenciación durará mucho más allá de la pandemia.

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