Durante décadas, los medicamentos contra la depresión han actuado más o menos de la misma manera--manipulando los niveles en el cerebro de la serotonina y otros mensajeros químicos. Los nuevos fármacos sólo han introducido cambios modestos respecto a los anteriores.

Recientemente, un equipo de investigadores, dirigido por Michael Kaplitt, profesor asociado del Weill Cornell Medical College, ha propuesto una forma diferente de atacar la depresión: mediante el uso de terapias génicas para aumentar los niveles de una proteína llamada p11 en un área del cerebro llamada el nucleus accumbens.

"Creemos que la deficiencia de este gen en esta área del cerebro puede ser una de las causas subyacentes de la depresión, y que solucionarla podría ayudar a mejorar los síntomas", afirma Kaplitt.

El gen responsable de los niveles normales de p11 ha sido previamente vinculado a la depresión clínica. El nuevo estudio de Kaplitt, publicado en el último número de la revista Science Translational Medicine, muestra que los niveles de alteración de esta proteína en el nucleus accumbens a través de la terapia génica puede mejorar los síntomas de la depresión en los ratones. Un segundo experimento descrito en el mismo documento muestra que las personas diagnosticadas con depresión tienen niveles más bajos de la proteína en esta parte del cerebro.

Aproximadamente entre el 2 y el 3 por ciento de los hombres y entre el 6 y el 7 por ciento de las mujeres sufren de depresión severa. Para cerca del 40 por ciento de estas personas, los medicamentos actuales no resuelven sus síntomas completamente, según Schahram Akbarian, psiquiatra y neurocientífico molecular de la Escuela de Medicina de la Universidad de Massachusetts. Akbarian no participó en la nueva investigación. La mayoría de los medicamentos para la depresión se basan en ideas que ya tiene entre 50 y 60 años, indica él, y el campo necesita desesperadamente nuevos objetivos para el desarrollo de fármacos.

En modelos animales se han relacionado docenas de genes asociados a la depresión, y la depresión aguda en las personas ocurre en varios casos dentro de una familia, lo que sugiere un componente genético, así como ambiental. Varios estudios previos han identificado una disfunción de los genes implicados en la señalización de la serotonina, tales como el p11, como uno de los culpables en la depresión.

Kaplitt y su equipo centraron sus investigaciones en el nucleus accumbens, que está implicado en la detección de la satisfacción, la recompensa y el placer. Cada vez hay más pruebas, afirma él, que esta área es disfuncional en pacientes con depresión.

Los investigadores encontraron que cuando bloqueaban la función de p11 en su núcleo accumbens en los ratones normales, los ratones mostraban señales de depresión. Estos bebían menos agua azucarada que sus homólogos sanos y luchaban menos cuando se les tenía por la cola, dos pruebas estándar de la depresión en ratones. Esto se suma a la evidencia previa que sugiere que el p11 desempeña un papel crucial en la depresión en esta área del cerebro. (Los ratones deprimidos parecen obtener menos placer de este “dulce” para ratones y abandonan rápidamente la lucha cuando se les tiene por la cola, según el protocolo de investigación estándar.)

A continuación, los investigadores usaron ratones criados para no producir p11 y les aplicaron terapia génica para restaurar la función del p11 exclusivamente en el nucleus accumbens. Como los investigadores habían predicho, estos ratones no mostraban conductas depresivas.

Para evaluar el papel del p11 en la depresión humana, unos colaboradores de Kaplitt del Centro Médico Southwestern de la Universidad de Texas examinaron el tejido cerebral de cadáveres humanos, la mitad de los cuales habían sido diagnosticados con depresión cuando estaban vivos y la mitad de los cuales no. Los que habían estado deprimidos mostraron niveles significativamente más bajos del p11 en su nucleus accumbens que los controles sanos. "Esto sugiere que la depresión humana se caracteriza por lo menos en parte por la deficiencia del p11 en esta parte del cerebro", explica Kaplitt, que también es neurocirujano del Hospital Presbiteriano de Nueva York y del Centro Médico Weill Cornell.

Actualmente, los investigadores están realizando estudios con primates, inyectando el p11 en el nucleus accumbens de animales de prueba, para entender mejor la seguridad y la viabilidad de un tratamiento de p11 para la depresión en las personas, señala él.

Aunque aún se trata de una investigación preliminar, Kaplitt asegura que cree que la mejor manera de alterar los niveles del p11 en el cerebro humano será a través de terapia génica inyectada directamente en el cerebro de los pacientes deprimidos. Kaplitt y su compañero y coautor Brian Alexander son titulares de una patente relacionada con el uso de la terapia génica de p11 para el tratamiento de trastornos del comportamiento. Kaplitt también fundó y es un consultor pagado por la empresa de Nueva Jersey, Neurologix, que ha adquirido los derechos de propiedad intelectual de la técnica de tratamiento.

Aunque la terapia génica para la depresión puede parecer más arriesgada e invasiva que la medicación, esta tecnología ha demostrado ser relativamente segura en algunos casos. Varios tratamientos de terapia génica similares que implican inyectar genes en los cerebros de las personas con Parkinson están siendo probados en ensayos clínicos de fase tardía. La alteración de esta terapia para administrar el gen p11 no representaría un trabajo complicado, señala Kaplitt. Además, los investigadores ya están experimentando con otros tratamientos invasivos para la depresión, tales como la estimulación cerebral profunda, en la que se implanta quirúrgicamente un electrodo en el nucleus accumbens para tratar la depresión severa en personas que no responden a la medicación.

Los investigadores no coinciden en si la terapia génica, que es todavía muy experimental y ha sido vinculada al cáncer en algunos ensayos clínicos previos, es la mejor forma de apuntar al gen p11. Akbaran indica que preferiría ver que las empresas buscan entre sus compuestos existentes por aquellos que actúan sobre el p11, en vez de probando terapias génicas que implican sus propios riesgos. "No sé por qué se centraron tanto en la terapia génica", destaca él. "En principio, no hay ninguna razón para afirmar que éste se o no un objetivo factible para los fármacos." Mientras que la terapia génica es útil para las devastadoras y a menudo mortales dolencias neurodegenerativas como el Parkinson, señala Akbarian, el riesgo puede no valer la pena para la depresión. "Ir de inmediato a la terapia génica es un poco exagerado", afirma él.

Kaplitt indica que los tratamientos de terapia génica podrían llegar a los pacientes varios años antes que los fármacos, los cuales implicarían la búsqueda y el desarrollo de pequeñas moléculas que fueran específicas para el p11, pudieran traspasar la barrera sangre-cerebro, y pudieran aumentar los niveles de p11 en el nucleus accumbens, sin afectar los niveles en otras partes del cerebro.