Diminutos órganos falsos podrían desvelar el misterio de la menstruación

En esta vista ampliada, el tamaño de las estructuras oscilaba entre una moneda de 25 céntimos y una pelota de golf. En realidad, cada estructura era tan grande como unos granos de arena.

"Están creciendo", afirmó Kilinc al observar que sus formas llenas eran una señal prometedora. "Son buenos organoides".

Kilinc trabaja en el laboratorio de Linda Griffith, ingeniera biológica, en el MIT (Massachusetts Institute of Technology, en inglés). Además, forma parte de un pequeño grupo de científicos que utilizan nuevas herramientas, similares a órganos en miniatura, para estudiar una parte de la fisiología humana poco conocida y a menudo problemática: la menstruación. Al menos un tercio de las personas que menstrúan lo hacen en alguna etapa de su vida con periodos abundantes y a veces incapacitantes que les hacen perder semanas de trabajo o de estudio cada año y ponen en peligro su situación profesional. La anemia amenaza a dos tercios de las personas con menstruaciones abundantes. Cuando la sangre menstrual fluye a través de las trompas de Falopio hacia la cavidad corporal, se cree que a veces produce dolorosas lesiones, características de la endometriosis, una enfermedad cuyo control puede requerir múltiples intervenciones quirúrgicas.

Nadie sabe a ciencia cierta cómo, o por qué, el cuerpo humano organiza esta danza mensual de nacimiento, crecimiento y muerte celular. Muchas personas necesitan tratamientos para hacer más llevadera su menstruación, pero a los científicos les resulta difícil diseñar medicamentos sin comprender cómo funciona la menstruación.

Este entendimiento podría estar progresando gracias a los organoides endometriales, unas herramientas biomédicas fabricadas a partir de fragmentos del endometrio, un tejido que recubre el útero. Para fabricar organoides endometriales, los científicos extraen células de una voluntaria humana y dejan que se autoorganicen en las placas de laboratorio, donde se convierten en versiones en miniatura del tejido del que proceden. La investigación aún se encuentra en sus inicios. Pero los organoides ya han permitido comprender cómo se comunican y coordinan las células endometriales, y por qué la menstruación es rutinaria para algunas personas y tensa para otras. Algunos investigadores confían en que estos primeros resultados marquen el inicio de una nueva era. "Va a revolucionar nuestra forma de concebir la salud reproductiva", afirma Juan Gnecco, ingeniero reproductivo de la Universidad de Tufts (Massachusetts, EE UU).

Un problema poco común

La menstruación es atípica en el reino animal. El cuerpo humano pasa por el ciclo menstrual para que el útero pueda acoger un feto, tanto si es probable que aparezca uno como si no. En cambio, la mayoría de los animales solo preparan el útero cuando ya hay un feto.

Ese ciclo es un patrón constante de heridas y reparaciones. El proceso comienza cuando los niveles de progesterona, una hormona, caen en picado. Esto indica que ese mes no crecerá ningún feto en el útero. La eliminación de la progesterona desencadena una respuesta similar a la que se produce cuando el cuerpo combate una infección. La inflamación lesiona el endometrio. Aproximadamente en los siguientes cinco días, el tejido dañado se desprende y sale del organismo.

En cuanto comienza la hemorragia, el endometrio empieza a cicatrizar. En unos diez días, este tejido cuadruplica su grosor. No se conoce ningún otro tejido humano que crezca tanto y tan rápido, "ni siquiera las células cancerosas agresivas", afirma Jan Brosens, ginecólogo y obstetra de la Universidad de Warwick (Reino Unido). A medida que el tejido se regenera, en un raro ejemplo de reparación sin cicatrices, se convierte en un ento o capaz de proteger al embrión -una entidad extraña en el cuerpo- de un sistema inmunitario entrenado para rechazar a los intrusos.

Tras décadas de investigación, los científicos han trazado las líneas generales de este proceso, pero muchos detalles siguen siendo opacos. Por ejemplo, se desconoce cómo el endometrio se repara a sí mismo de forma tan extensa. Por qué algunas personas tienen menstruaciones más abundantes que otras también sigue siendo una incógnita. O por qué los humanos menstrúan, en lugar de reabsorber el tejido endometrial no utilizado como otros mamíferos, es un tema de debate entre los biólogos.

Esta falta de conocimiento dificulta la labor de los científicos, a quienes les gustaría encontrar tratamientos para las menstruaciones más dolorosas para paliarlas con analgésicos de venta libre, o demasiado abundantes para ser absorbidas por compresas y tampones. Como resultado, muchas personas sufren. Un estudio realizado en Países Bajos reveló que, de media, las mujeres perdían alrededor de una semana de productividad al año a causa del dolor abdominal y otros síntomas relacionados con la menstruación. "No es raro que una paciente en consulta me dijera que cada mes tiene que faltar dos o tres días al trabajo", afirma Hilary Critchley, ginecóloga y bióloga reproductiva de la Universidad de Edimburgo (Escocia).

Las menstruaciones abundantes pueden dificultar incluso las tareas cotidianas. Por ejemplo, levantarse de una silla puede ser un calvario para una mujer preocupada por la posibilidad de haber manchado el asiento. Las madres con bajos niveles de hierro tienden a parir bebés con bajo peso y otros problemas de salud, por lo que los efectos de una menstruación abundante se transmiten de generación en generación. Sin embargo, el útero a menudo pasa desapercibido, incluso para los investigadores que estudian temas como la regeneración de tejidos, para quienes este órgano es relevante, afirma Brosens: "Es casi imperdonable".

Pregunte a los investigadores por qué la menstruación sigue siendo tan enigmática y obtendrá respuestas muy diversas. Casi todos están de acuerdo en que no hay fondos suficientes para atraer al número de investigadores que este campo merece, como suele ocurrir con los problemas de salud que afectan a las mujeres. Y que la menstruación esté rodeada de tabúes no ayuda. Algunos investigadores afirman que ha sido difícil encontrar las herramientas adecuadas para estudiar el fenómeno.

Los científicos empiezan a estudiar el cuerpo humano en otros organismos, como ratones, moscas de la fruta y la levadura, antes de trasladar esos conocimientos a los humanos. Estos "sistemas modelo" se reproducen con rapidez y pueden modificarse genéticamente, así los científicos pueden trabajar con ellos sin enfrentarse a tantos problemas éticos o logísticos como los que experimentaran al tratar con personas. Pero, como la menstruación es tan atípica en el reino animal, ha sido difícil encontrar formas de estudiar el proceso fuera del cuerpo humano. "Las principales limitaciones son los sistemas modelo", afirma Julie Kim, bióloga reproductiva de la Universidad Northweste (Illinois, EE UU).

Primeras aventuras

En la década de 1940, Co elius Jan van der Horst, zoólogo holandés , fue uno de los primeros científicos en trabajar sobre un modelo animal para estudiar la menstruación. A Van der Horst le fascinaban las criaturas poco comunes y poco estudiadas. Esta fascinación le llevó a Sudáfrica, donde atrapó y estudió la musaraña elefante. Con un largo hocico que recuerda a la trompa de un elefante y un cuerpo similar al de una zarigüeya, este animal ya era un bicho raro cuando Van der Horst se enteró de que es uno de los pocos animales que menstrúan. Un hecho que descubrió "casi por accidente", asegura Anthony Carter, biólogo del desarrollo de la Universidad del Sur de Dinamarca y autor de una reseña del trabajo de Van der Horst.

Sin embargo, las musarañas elefante no son sujetos de estudio muy cooperativos. Solo menstrúan en determinadas épocas del año y no llevan bien el cautiverio. Además, está el reto de capturarlas, Van der Horst y sus colegas lo intentaron con redes manuales. Las musarañas son ágiles, "a veces es un deporte fascinante, pero casi siempre decepcionante", escribió el experto.

Por la misma época, George W.D. Hamlett, biólogo de Harvard (Massachusetts), descubrió una alte ativa. Mientras examinaba muestras conservadas de un murciélago amante del néctar y llamado Glossophaga soricina, Hamlett observó indicios de menstruación. Los murciélagos, que viven sobre todo en América Central y del Sur, no eran accesibles. Por tanto, durante varias décadas su descubrimiento quedó como un punto de interés en la literatura científica.

En la década de 1960, John J. Rasweiler IV, un estudiante de posgrado, se matriculó en la Universidad de Co ell (Nueva York). Rasweiler quería estudiar un tipo de reproducción animal que reflejara lo que ocurre en los humanos, así que su mentor le señaló el descubrimiento de Hamlett. ¿Quizá Rasweiler quisiera buscar algunos murciélagos y ver qué podía hacer con ellos?

Con un hocico largo que recuerda a la trompa de un elefante y un cuerpo similar al de una zarigüeya, la musaraña elefante ya era un bicho raro cuando van der Horst se enteró de que es uno de los pocos animales que tienen un período.

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"Fue todo un reto", asegura Rasweiler. "Tuve que inventarlo todo de principio a fin". Primero, viajó a Trinidad y Colombia para recoger los murciélagos. Luego, ideó cómo transportarlos a EE UU sin que se aplastaran o recalentaran. El envío en envases de comida para llevar, atados a un paquete más grande, funcionó. Una vez que los murciélagos estuvieron en el laboratorio, Rasweiler tuvo que averiguar cómo trabajar con ellos sin que se escaparan. Acabó construyendo una jaula con ruedas que podía llevar hasta los recintos de los murciélagos.

"Me encantó trabajar con ellos, unos animales maravillosos", afirma Rasweiler, que ya se ha jubilado de su carrera como fisiólogo reproductor en SUNY Downstate (Nueva York). Mientras a otros investigadores les echaba para atrás la idea de trabajar con un animal volador.

En 2016, el ratón espinoso se unió al exclusivo club de animales que menstrúan. Este roedor vive en las condiciones secas de Oriente Medio, el sur de Asia y partes de África.  Además, los ratones espinosos pueden criarse en el laboratorio, por lo que podrían convertirse en valiosos sujetos para la investigación de la menstruación. Pero millones de años de evolución separan a los humanos de los ratones, lo que lleva a Brosens a pensar que la genética subyacente a sus úteros puede diferir.

Gran parte de los trabajos fundacionales sobre la menstruación se han realizado en monos macacos. Pero el cuidado de los primates es caro y la Ley de Bienestar Animal impone restricciones a la investigación con primates que no se aplican a otros animales de laboratorio comunes. Mediante una serie de manipulaciones, los científicos también descubrieron que podían forzar a un ratón común de laboratorio a tener algo parecido a una regla. Este modelo ha sido útil, pero sigue siendo una representación artificial de la verdadera menstruación humana.

Los investigadores necesitaban una forma de utilizar seres humanos como sujetos de estudio para investigar la menstruación. Pero, incluso dejando a un lado las cuestiones éticas, esto supondría un gran reto logístico. El endometrio evoluciona muy deprisa: "cada hora vemos diferentes respuestas de las células, diferentes funciones", explica Aleksandra Tsolova, bióloga celular de la Universidad de Calgary (Canadá). "Es un tejido muy dinámico". Los investigadores tendrían que realizar biopsias invasivas constantemente para estudiarlo dentro del cuerpo humano, e incluso entonces, alterarlo genéticamente o mediante tratamientos químicos sería imposible.

Sin embargo, a principios del siglo XX ya había empezado a surgir una solución a este problema. Y no fue una criatura de la selva o de las praderas africanas la que allanó el camino, sino un organismo del fondo del mar.

Los organoides entran en escena

En 1910 se sentaron las bases de lo que se convertirían en organoides mode os, cuando Henry Van Peters Wilson, un zoólogo, se dio cuenta de que las células de las esponjas marinas tienen una especie de memoria sobre cómo están dispuestas en el animal, incluso tras haber sido separadas. Cuando disoció una esponja apretándola a través de una malla y luego volvió a mezclar las células, la esponja original volvió a formarse. Varios estudios realizados a mediados del siglo XX demostraron que ciertas células de embriones de pollo tienen una capacidad similar.

En 2009, un estudio publicado en la revista Nature describió una posible forma de extender estas observaciones a los órganos humanos. Los investigadores tomaron una única célula madre adulta de un intestino de ratón, que tenía la capacidad de convertirse en cualquier tipo de célula intestinal, y la incrustaron en una sustancia gelatinosa. La célula se dividió y, junto con su progenie, formó una versión en miniatura y simplificada del revestimiento intestinal. Era la primera vez que los científicos exponían un método para crear un organoide a partir de tejido humano, accesible a muchos laboratorios y fácil de adaptar a otros órganos.

Desde entonces, los científicos han ampliado este enfoque general para imitar aspectos de alrededor de una docena de tipos de tejidos humanos, incluidos los del intestino, los riñones y el cerebro y, a finales de la década de 2010, el útero.

Los organoides endometriales surgieron por casualidad. En los años previos a su desarrollo, los científicos intentaron estudiar el endometrio mediante el cultivo de sus células en capas lisas sobre el fondo de placas de laboratorio. Las células estromales, que proporcionan soporte estructural al tejido y desempeñan un papel clave en el embarazo, resultaron fáciles de cultivar pues segregan una sustancia que las adhiere entre sí y a las placas de Petri. Pero las células epiteliales, otro componente fundamental del endometrio, plantearon un problema. Al colocarlas en una placa, dejaban de responder a las hormonas y su forma no se parecía a la del cuerpo humano.

Entonces, Margherita Turco, una bióloga reproductiva, trabajaba con una mezcla de tejido placentario y endometrial humano para conseguir que la placenta formara organoides, cuando se percató de algo fortuito. Si se suspendía dicho tejido en un gel, en lugar de cultivarlas en líquido, y se proporcionaba la mezcla justa de moléculas del cuerpo humano, estas células epiteliales endometriales se ensamblaban en diminutos simulacros tridimensionales del órgano del que procedían. "Crecieron muy, muy bien", afirma Turco. De hecho, los organoides endometriales "superaban a los cultivos". Otro grupo independiente publicó resultados similares por la misma época.

En la actualidad, los organoides placentarios y endometriales son herramientas valiosas en el laboratorio que Turco dirige en el Instituto Friedrich Miescher de Investigación Biomédica de Basilea (Suiza). Su publicación original de 2017 aboga por utilizar tejido de una biopsia, en lugar de células madre, para fabricar organoides del endometrio. En cambio, algunos laboratorios utilizan tejido extraído de personas que se han sometido a histerectomías. Pero el laboratorio de Turco ha demostrado que también funcionan los fragmentos de endometrio que se encuentran en la sangre menstrual, lo que significa que los nuevos organoides endometriales pueden cultivarse sin necesidad de biopsias ni cirugía.

Con estas bases, ahora los investigadores pueden crear microcosmos del útero humano. Cada organoide recuerda, según Tsolova, a una diminuta burbuja suspendida en un postre gelatinoso. Y cada uno presenta una oportunidad única para comprender procesos que la ciencia ha ignorado durante mucho tiempo.

Menstruación en bandeja

Los organoides endometriales se convirtieron en parte integral del trabajo de la pequeña comunidad de investigadores centrados en el útero. Desde 2017, muchos laboratorios han dado su propia vuelta de tuerca a estas nuevas herramientas.

El laboratorio de Kim ha añadido células estromales a las células epiteliales que componen los organoides endometriales clásicos. Junto a sus colegas, mezclan las células y dejan que la combinación "haga lo suyo", explica la experta. El resultado es similar a una bola de malta con células estromales en el interior y células epiteliales en el exterior.

En 2021, Brosens y sus colegas crearon estructuras similares, que denominan asembloides. En lugar de mezclar los dos tipos de células, crearon un organoide a partir de células epiteliales y luego añadieron una capa de células estromales encima. Gracias a los asembloides, han aprendido que las células deterioradas desempeñan un papel clave a la hora de ayudar al embrión a implantarse en el útero. Como el endometrio muere y vuelve a crecer de manera constante, el tejido es muy flexible y capaz de ajustar su forma, explica Brosens. Esto ayuda al tejido a poner en marcha el embarazo. "Las células mate as agarrarán al embrión y tirarán de él hacia el tejido".

Un vídeo de una de las publicaciones recientes de Brosens muestra a un asembloide remodelándose alrededor de un embrión de cinco días. Antes de que él y sus colegas realizaran este trabajo, la sabiduría convencional decía que el endometrio era un tejido pasivo que era invadido por el embrión, pero es "completamente erróneo", afirma. Esta nueva forma de entender cómo se implantan los embriones podría mejorar la fecundación in vitro y explicar por qué algunas personas son más propensas a abortar.

Critchley espera que, con el tiempo, los científicos puedan diseñar tratamientos que permitan a las personas elegir cuándo tener la regla, o incluso si quieren tenerla. Los anticonceptivos hormonales pueden lograr estos objetivos en algunos casos, pero estos fármacos también pueden provocar hemorragias imprevistas que dificultan el control de la menstruación, y algunas personas consideran intolerables los efectos secundarios de la medicación.

Para crear mejores opciones, los científicos aún necesitan comprender cómo funciona una menstruación normal. Hacer que un organoide menstrúe en una placa sería una gran ayuda para lograr este objetivo, y es lo que intentan algunos investigadores.

Al añadir hormonas a los organoides de manera manual, Gnecco y sus colaboradores pueden reproducir parte de lo que experimenta el endometrio a lo largo de un mes. A medida que avanza el ciclo, ven cómo las células ajustan el complemento de genes que utilizan, igual que lo harían en el cuerpo humano. La forma del organoide también sigue un patrón familiar. Las glándulas, un conjunto de células que segregan moco y otras sustancias, cambian su forma de tubos lisos a dientes de sierra a medida que avanza el falso ciclo menstrual.

“Es alucinante que estemos muy, muy cerca del paciente, pero no estamos trabajando dentro del paciente. Hay un gran potencial”.

nAleksandra Tsolova, bióloga celular, Universidad de Calgary

Con este sistema en funcionamiento, el siguiente paso es averiguar qué ocurre cuando el endometrio funciona mal. "Eso es lo que me entusiasmó", afirma Gnecco. Primero, trató los organoides con una molécula inflamatoria llamada IL-1β, que es un sello distintivo de las lesiones que caracterizan la endometriosis. La IL-1β hizo que los organoides crecieran con rapidez, pero solo cuando las células estromales estaban mezcladas con las epiteliales. Esto sugiere que las señales de las células estromales podrían ser parte de lo que hace que la endometriosis se convierta en una afección dolorosa.

Mientras tanto, Kilinc intenta comprender por qué algunas personas tienen menstruaciones tan abundantes. El tejido endometrial que crece en el músculo que recubre el útero parece causar lesiones, y esta pueden ser una de las causas del sangrado excesivo. Para ver cómo podrían formarse esas lesiones, Kilinc observa cómo reaccionan los organoides endometriales cuando chocan con un gel denso, que imita la textura del músculo.

En un gel blando, los organoides endometriales mantienen una estructura bonita y redonda. Pero cuando el organoide está en un gel rígido, la situación cambia. Un vídeo de uno de los experimentos recientes de Kilinc muestra un organoide pulsando y retorciéndose, casi como una olla de agua a punto de hervir. Finalmente, un grupo de células sale disparado, creando una estructura en forma de apéndice que perfora el gel rígido. Vídeos como este hacen pensar a Kilinc que el contacto con el músculo podría estar entre los desencadenantes que hacen que el endometrio empiece a herir este tejido y provoque hemorragias intensas. "Pero esto aún no está claro, seguimos investigando".

Una ciencia más rápida

Los actuales organoides endometriales no pueden hacer todo lo que hacen los modelos animales. Por un lado, aún no incluyen componentes clave de la menstruación, como vasos sanguíneos y células inmunitarias. Por otro lado, no pueden revelar cómo partes distantes del cuerpo, como el cerebro, influyen en lo que ocurre en el útero. Pero como proceden de tejido humano, están relacionados con el extraño e idiosincrásico proceso que es la menstruación humana, y eso significa mucho. "Es alucinante que estemos tan cerca del paciente, pero no estemos trabajando dentro del paciente", reconoce Tsolova. "Hay un gran potencial".

Junto a los trabajos sobre organoides, los científicos han creado un "órgano en un chip" que imita el endometrio. Unos tubos diminutos fijados a una superficie plana transportan líquidos al tejido endometrial para imitar el flujo de sangre u hormonas transmitido desde otras partes del cuerpo. Un modelo ideal podría combinar células endometriales en su disposición natural -como en un organoide- con líquidos que fluyen, como en un chip.

Los organoides ya han ayudado a los investigadores a resolver viejos enigmas. Por ejemplo, los investigadores de Viena utilizaron esta tecnología para averiguar qué genes hacen que en algunas células endometriales crezcan cilios, estructuras similares a pelos que laten de manera coordinada para mover líquido, moco y embriones dentro del útero. Otros investigadores han utilizado organoides para saber cómo maduran las células endometriales a lo largo del ciclo menstrual. Por su parte, Kim y sus colegas utilizaron organoides para estudiar cómo responde el endometrio a niveles hormonales anormales, que pueden ser un factor en el cáncer de endometrio.

Las personas menstruantes han esperado mucho tiempo a que los investigadores abordaran estas cuestiones. A menudo, se considera que la menstruación es un "problema de mujeres", algo con lo que Tsolova no está de acuerdo porque ignora que las personas que la sufren no pueden aportar todo su talento a sus comunidades. "Es un problema social. Afecta a todas las personas, en todos los sentidos".

Saima Sidik es periodista científica independiente afincada en Somerville, Massachusetts.