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Biomedicina

La sangre contiene la clave del diagnóstico precoz del cáncer

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Después de ver a su hermano morir de un cáncer que ningún medicamento lograba curar, uno de los investigadores de oncología más reconocidos afirma que es hora de pasar al Plan B

  • por Antonio Regalado | traducido por Francisco Reyes
  • 18 Agosto, 2014

Las respuestas que Bert Vogelstein necesitaba y temía estaban en la muestra de sangre. 

Vogelstein es uno de los científicos más citados del mundo. En la década de 1980 se dijo de él que había entrado en "la cabina de mando del cáncer", después de que junto a sus compañeros de trabajo en la Universidad Johns Hopkins (EEUU) mostrara por primera vez exactamente cómo una serie de mutaciones en el ADN, acumuladas en silencio durante décadas, se convertían en células cancerígenas. Ayudó a demostrar que la causa del cáncer es el ADN dañado.

Ahora imagínate que pudieras ver estas mutaciones (el cáncer en sí) en un vial de sangre. Casi todos los tipos de cáncer liberan ADN en el torrente sanguíneo, y el laboratorio de Vogelstein en la Johns Hopkins ha desarrollado una técnica, conocida como "biopsia líquida", capaz de encontrar el material genético delator.

La tecnología es posible gracias a instrumentos con los que secuenciar rápidamente el ADN en una muestra de sangre. Esto hace que los investigadores puedan detectar el ADN tumoral incluso cuando está presente en cantidades mínimas. Los científicos de Hopkins, junto a médicos que tratan a pacientes en el mayor centro de oncología de Baltimore (EEUU), han estudiado la sangre de más de mil personas. Afirman que las biopsias líquidas pueden detectar el cáncer mucho antes de que aparezcan los síntomas de la enfermedad.

Sin embargo esta muestra de sangre específica era personal. Era del hermano de Vogelstein, un cirujano ortopédico un año más joven. Estaba luchando contra un cáncer de piel y la enfermedad ya se estaba extendiendo. Existía la esperanza de que respondería a un nuevo tipo de fármaco, pero el tratamiento provocaba inflamación y era difícil saber a partir de una radiografía o tomografía si el cáncer estaba desapareciendo o no. Así que Vogelstein utilizó la nueva tecnología de su laboratorio. Si el ADN cancerígeno desaparecía de la sangre, habría motivos de celebración. Si seguía ahí, tal vez podría hacer que su hermano tomara algún medicamento como último recurso.

"Intentamos guiar el tratamiento. Esa era la esperanza de todos modos", asegura Vogelstein. Se le tensa la voz. No dice lo que sucedió después.

El obituario de Barry Vogelstein, nacido en Baltimore (EEUU), apareció el 3 de julio de 2013.

No le estamos ganando la batalla al cáncer, y la muerte del hermano de Vogelstein nos demuestra por qué. Existen demasiados casos de cáncer que se detectan cuando ya se han convertido en incurables. Cada año se gastan 91.000 millones de dólares (68.000 millones de euros) en medicamentos contra el cáncer en todo el mundo, pero la mayoría de estos medicamentos se dan a los pacientes cuando ya es demasiado tarde. Los tratamientos más novedosos, con un asombroso coste de creación, cuestan unos 10.000 dólares (7.500 euros) al mes y a menudo sólo alargan la vida unas pocas semanas. Las compañías farmacéuticas desarrollan y prueban más fármacos para el cáncer en etapa avanzada que para cualquier otro tipo de enfermedad.

"Desde nuestro punto de vista como público y como científicos nos fascina la idea de poder curar cánceres avanzados", asegura Vogelstein. "Ese es el Plan A de la sociedad, y no creo que tenga que ser el caso". Hay otras maneras de reducir las muertes por cáncer: usar protector solar, no fumar y hacerse pruebas para detectarlo de forma temprana. Para Vogelstein todas estas medidas preventivas representan el "Plan B", ya que reciben mucha menos atención y financiación. Sin embargo, cuando la prevención funciona, tiene mejores resultados que cualquier medicamento. En EEUU el riesgo de morir por cáncer colorrectal es un 40% menor que en 1975, y el descenso se debe principalmente a las colonoscopias. El cáncer de piel tipo melanoma también se puede tratar con cirugía si se detecta de forma temprana. "Creemos que el Plan B tiene que ser el Plan A", afirma Vogelstein.

Bert Vogelstein

Los nuevos análisis de sangre podrían hacer que esto fuera posible. Por primera vez los investigadores de Hopkins señalan estar cerca de conseguir una herramienta de detección que podría ser utilizada para hacer una exploración general, tal vez durante un examen físico anual, en busca de rastros moleculares del cáncer en personas sin síntomas. "Creemos haber resuelto la cuestión de la detección temprana", señala el investigador de Hopkins encargado de dirigir un laboratorio en el edificio al lado del de Vogelstein, Victor Velculescu.

Hacer que este tipo de detección sea una práctica médica habitual será un reto. Una de las dificultades es que la prueba podría detectar la presencia de ADN cancerígeno en el cuerpo, pero los médicos no pueden saber dónde está el tumor, lo peligroso que es o incluso si merece la pena tratarlo. "Tenemos que hablar de este tema con cautela", afirma el director del Centro de Cáncer del Hospital General de Massachusetts (EEUU), Daniel Haber. Cree que los análisis de sangre para detectar ADN aún "no están listos" y que se necesitarán grandes estudios para demostrar que son útiles. "Tenemos que superar una enorme barrera", afirma.

A pesar de este escepticismo, la tecnología está ganando atención. El jefe del Programa de Tecnologías Innovadoras de Análisis Molecular en el Instituto Nacional del Cáncer (EEUU), Tony Dickherber, asegura que la idea de analizar la sangre en busca de ADN tumoral era considerada hace tres años, y "en el mejor de los casos, algo alternativo". Pero hoy día laboratorios y empresas desde California (EEUU) a Londres (Reino Unido) están sumándose a la idea, produciendo varias mejoras en la tecnología de detección en sangre y nuevos datos de apoyo. "La gente está empezando a pensar que [Vogelstein] tiene razón: esta podría ser la mejor forma de realizar un diagnóstico temprano", afirma. "Podría hacerse de forma mucho más generalizada que otras tecnologías de detección a nuestro alcance, y podría analizarse una increíble gama de tipos de cáncer".

En febrero, los médicos de Hopkins y otras 23 instituciones realizaron el mayor estudio hasta la fecha. Estudiaron los tumores de 846 pacientes con 15 tipos distintos de cáncer. Encontraron ADN tumoral en la sangre de más del 80% de los pacientes con cáncer avanzado (el tipo de cáncer que se ha extendido) y alrededor del 47% de aquellos cuyo cáncer seguía localizado y en la primera etapa. El ADN siempre se detectó en el cáncer colorrectal avanzado.

Por primera vez, los investigadores de Hopkins señalan estar cerca de conseguir una herramienta de detección que podría ser utilizada para hacer una exploración general, tal vez durante un examen físico anual, en busca de rastros moleculares del cáncer en personas sin síntomas.

Puede que en un principio los resultados no parezcan demasiado impresionantes. ¿Una prueba que falla la mitad de las veces? El beneficio es que las pruebas son "exquisitamente específicas", según Velculescu. Por ahora, parece que si tienes ADN tumoral también tienes cáncer. Eso podría hacer que la detección de ADN gane ventaja sobre las pruebas actuales para el cáncer de próstata y de mama, que con frecuencia producen falsos positivos. "Es normal tener ADN circulante en la sangre, lo que no es normal es tener ADN tumoral circulante", afirma la jefa de investigación de oncología quirúrgica en la Universidad de Stanford (EEUU), Stefanie Jeffrey.

Para Vogelstein, los análisis de sangre podrían ayudar a detectar más de la mitad de los cánceres de forma temprana, y potencialmente curarlos con cirugía. "Si hubiera un fármaco que curase la mitad de los cánceres habría un desfile triunfal en la ciudad de Nueva York (EEUU)", afirma.

Los comienzos

El presidente Nixon lanzó la Guerra contra el Cáncer en 1971, cuando Vogelstein estaba en la escuela de medicina. A esto le siguieron años de frustración, ya que los fármacos no lograban hacer demasiada mella en las muertes por cáncer. La diferencia es que hoy sabemos qué causa el cáncer. El trabajo de Vogelstein en la década de 1980, llevado a cabo con su colega Kenneth Kinzler, ayudó a demostrar el papel crucial que tienen los genes mutados en la enfermedad. Hoy día los científicos han creado una lista de más de 150 genes que parecen ser los principales impulsores. A pesar de la complejidad del paisaje genético del cáncer, todas las mutaciones del ADN hacen algo en común: permiten que algunas células sigan multiplicándose en circunstancias en que las células normales se morirían. El desequilibrio resultante es el cáncer.

Para las compañías farmacéuticas, este conocimiento y la lista de genes han sido el punto de partida de iniciativas de miles de millones de dólares para el desarrollo de nuevos fármacos contra el cáncer avanzado. Pero para Vogelstein, el conocimiento de que las mutaciones del ADN causan cáncer también siempre ha significado algo diferente: que debería ser posible detectar los cambios delatores desde un principio, mucho antes del momento en que la enfermedad suele ser diagnosticada. Y esa es una de las grandes verdades de la oncología: cuanto antes se detecte el cáncer, mayores serán tus probabilidades.

Tomemos como ejemplo el cáncer colorrectal, el tipo que Vogelstein ha estudiado más de cerca. Comienza con una sola mutación en un gen llamado APC. Sin embargo las células tardan un promedio de 30 años a partir de ese momento hasta adquirir las otras mutaciones de ADN que necesitan para extenderse y ser mortales. Cada año mueren cerca de 600.000 personas de cáncer colorrectal. "Casi todas morirán únicamente porque el cáncer no se detectó durante los primeros 27 años de existencia del tumor", asegura Vogelstein. "Eso nos da mucho tiempo para intervenir en el proceso".

El problema hasta ahora ha sido que, antes de usar los análisis de sangre, no existía una forma sencilla de detectar estas mutaciones. Vogelstein ha estado trabajando en esquemas de detección temprana desde la década de 1990, cuando comenzó a buscar ADN tumoral en la orina y las heces, utilizando los laboriosos métodos disponibles en aquel momento. Cree que la prevención y la detección siguen recibiendo muy poca atención y hacen que, incluso ahora, pertenezca a una "minoría absoluta" de investigadores. Estima que los medicamentos reciben una inversión en investigación 100 veces mayor que estas estrategias.

Esto podría explicar por qué, a pesar de su preeminencia, Vogelstein parece estar siempre malhumorado. El grupo de investigación de Hopkins, que incluye a varios otros investigadores reconocidos, no duda a la hora de publicar nuevas ideas, pero a menudo se esfuerza por echar abajo conceptos científicos que están marcando tendencia en otros lugares. Cualquier joven científico que quiera trabajar allí, según las tradiciones del laboratorio, debe presentar primero su trabajo científico con una corona de Burger King en la cabeza.

Luis Diaz

El trabajo del laboratorio en los análisis de sangre ha sido liderado por Luis Diaz, un oncólogo que se ha convertido en el protegido de Vogelstein. Se le ocurrió la idea de analizar la sangre en busca de ADN cancerígeno en 2005, mientras investigaba si una bacteria comecarne podría ser utilizada para erradicar los tumores. El trabajo consistía en trasplantar cánceres humanos en ratones, y Diaz recuerda que "necesitaba una forma de supervisar los tumores en el ratón sin matarlo". Él y un colega decidieron que quizá podrían hacerlo con un análisis de sangre. Pronto observaron cómo el nivel de ADN humano subía o bajaba a medida que el tratamiento funcionaba o no. Si lograban supervisar el ADN tumoral humano en ratones, ¿no funcionaría también en humanos?

La idea no era del todo nueva. Desde 1948 se sabe que el ADN flota libremente en las venas y arterias. Normalmente es un producto de desecho de las células muertas. Pero los tumores también arrojan ADN en la sangre. La porción de ADN en la sangre proveniente de tumores puede ser de hasta un 87% en una persona que se esté muriendo de cáncer, pero a menudo la cantidad es extremadamente pequeña.

Cuando Diaz comenzó a investigar la cuestión, todo esto no era aún un hecho sino una posibilidad borrosa. Para desarrollar la biopsia líquida, los científicos de Hopkins primero tuvieron que inventar formas de diferenciar el ADN tumoral entre un abrumador fondo de ADN normal. Trabajaron con sangre donada por pacientes con cáncer colorrectal a quienes Diaz estaba tratando en Baltimore, y en un principio los investigadores hicieron un seguimiento de sólo cuatro genes cancerígenos. Sin embargo pudieron ver que el ADN tumoral en la sangre desaparecería rápidamente, incluso en un mismo día, después de que los pacientes se sometían a cirugía o tratamientos farmacológicos. Los sujetos de control sanos nunca dieron positivo. "Nos dimos cuenta de que esta prueba puede plantear y resolver la pregunta: ¿Tengo cáncer?'", afirma Diaz.

Hopkins cree que su prueba podría ser más sensible que cualquier otra herramienta que los médicos tengan a su disposición hoy día, al menos para cánceres que sean demasiado pequeños para ser vistos con un dispositivo de imágenes. Vogelstein estima que un tumor tiene que contener al menos 10 millones de células, con un tamaño similar a la cabeza de un alfiler, para arrojar una cantidad detectable de ADN. Por el contrario, para ser visible en una resonancia magnética, un tumor debe tener una 100 veces ese tamaño, y contener al menos mil millones de células.

Los médicos de Hopkins han comenzado a utilizar las pruebas de ADN en un esfuerzo por determinar si las células malignas no avanzan en los pacientes cuyos tumores hayan sido extirpados quirúrgicamente. Junto al oncólogo australiano Peter Gibbs, han explorado muestras de sangre de 250 pacientes que han sido operados de cáncer de colon en fase inicial. La mayoría de estas personas se curarán, pero se espera que hasta un 30% sufra una recaída, ya que no se han eliminado todas las células tumorales. El problema es que los médicos no saben qué pacientes sufrirán recaídas. "El cirujano podría decir, 'No te preocupes, las hemos eliminado todas'", asegura Diaz. "Me resulta frustrante, porque entonces tengo que decirle al paciente: 'No sabemos si realmente estás curado'". Los supervivientes pueden quedar atrapados en un estado de limbo, sin saber si va a volver la enfermedad, posiblemente de forma más peligrosa. Y la situación puede prolongarse durante años.

Los pacientes podrían tener miedo, y los médicos no saber bien cómo actuar. "La idea de hacer pruebas de detección a personas sanas y decirles 'Ah, mira, hay cáncer en alguna parte pero no sabemos dónde' podría suponer el fin de la idea en sí", afirma un oncólogo.

A los pacientes en Australia se les hacen pruebas para detectar ADN tumoral en la sangre seis semanas después de la cirugía. Hasta ahora, los investigadores aseguran haber identificado correctamente a alrededor de la mitad de las personas que después tuvieron recaídas. En el futuro, según Vogelstein, estos pacientes podrían ser marcados para recibir quimioterapia, y probablemente salvar al menos a un tercio. Sin embargo, también son evidentes los límites de la prueba, ya que no detectó a la mitad de pacientes cuyo cáncer había reaparecido más adelante.

Diaz asegura que esto podría deberse a que las células cancerosas que permanecen no generan la cantidad suficiente de ADN como para detectarlo. "Es posible que hayamos llegado a los límites biológicos", afirma. Sin embargo, el ADN cancerígeno podría aumentar a niveles detectables a lo largo del tiempo, y volver a hacer pruebas a los pacientes periódicamente podría detectarlo. A pesar de que las pruebas de Hopkins siguen siendo experimentales, Diaz asegura que confía en ellas lo suficiente como para decirle a algunos pacientes que siguen estando enfermos y a otros que probablemente están curados. "De seis a ocho semanas más tarde, podemos decirles si están curados", afirma. "Es muy satisfactorio".

Pruebas de detección en masa

Vogelstein afirma que su objetivo final es hacer que la detección en sangre se convierta en un modo de análisis rutinario para todas las personas con cáncer. Los investigadores de Hopkins creen haber dado con una versión de la prueba capaz de hacerlo. En lugar de hacer un seguimiento de unos pocos genes cancerígenos clave, secuencian al completo el genoma de una persona utilizando ADN de la muestra de sangre. Esto les permite contar con qué frecuencia los trozos de material genético están fuera de lugar o parecen estar revueltos. Hay un efecto secundario molecular que sólo se observa en los cromosomas de las células cancerígenas, y es la presencia de una gran cantidad de ADN reordenado. Esto puede interpretarse como una señal de la presencia del cáncer. Pero secuenciar el genoma al completo sigue siendo caro. "Si una persona tiene cáncer, no importa gastar 5.000 dólares (3.750 euros) en una prueba de ADN. Pero en los exámenes físicos anuales no puedes hacer pruebas que cuesten 1.000 dólares (750 euros)", asegura Vogelstein. "El objetivo es conseguir que la tecnología sea lo suficientemente barata como para utilizarla en la detección".

Esto podría tomar tiempo. El coste de la secuenciación del ADN ha estado disminuyendo rápidamente. Sin embargo, podríamos tardar 10 años en conseguir secuenciar un genoma por 1.000 dólares (750 euros), un precio lo suficientemente bajo como para convertirse en una prueba de detección general. Mientras tanto, Hopkins ha comenzado varios estudios, principalmente en individuos con predisposición al cáncer, para determinar si las técnicas son capaces de captar tumores de forma temprana en personas sanas. Una de estas pruebas incluye a 800 personas con riesgo de cáncer de páncreas. En estos casos poco comunes, la gente desarrolla quistes en el páncreas que a veces se convierten en cáncer, pero a veces no. El ensayo clínico empezó a hacer un seguimiento de pacientes en 2012, y los investigadores tendrán los primeros resultados finales de este año.

El cáncer de páncreas es un buen caso de prueba de detección temprana. No es un cáncer muy común, pero supone la cuarta causa más importante de muerte por cáncer en Estados Unidos, ya que se cura sólo un 4% de las veces. (El fundador de Apple, Steve Jobs, murió de cáncer de páncreas a los 56 años). Si se detecta de forma muy temprana, antes de que se extienda, la tasa de supervivencia se eleva a aproximadamente el 25%.

Pero hacer que las pruebas de ADN estén disponibles para todo el mundo supone un salto enorme. Haber, el oncólogo del Hospital General de Massachusetts, asegura que la tecnología, tal y como está concebida en la actualidad, podría indicar a un médico si el cáncer está presente. Pero a diferencia de un escáner de imágenes o una biopsia, podría dejarte con la duda de en qué parte del cuerpo está. Los pacientes podrían tener miedo, y los médicos no saber bien cómo actuar. "La idea hacer pruebas de detección a personas sanas y decirles 'Ah, mira, hay cáncer en alguna parte pero no sabemos dónde' podría suponer el fin de la idea en sí", señala Haber.

No es la primera vez que una prueba predictiva se maneja mal en la historia de la medicina. Tomemos como ejemplo la prueba del PSA, que detecta una proteína relacionada con el cáncer de próstata. La prueba no sólo produce falsos positivos la mayoría de las veces, sino que algunos de los tumores que realmente detecta tienen un crecimiento tan lento que no merece la pena tratarlos. Millones de hombres han acabado siendo tratados de un cáncer que en última instancia no les habría afectado. Según una estimación, de cada 47 hombres a los que se les extrae la próstata, sólo se evitó una muerte por cáncer. Varios estudios realizados por investigadores de la universidad de Dartmouth (EEUU) sugieren que la mamografía también provoca sobrediagnóstico y sobretratamiento. Alrededor del 25% de los cánceres de mama detectados y tratados no habrían causado ningún síntoma. "Haces pruebas a todo el mundo y terminas tratando a la gente por enfermedades que nunca habrían tenido importancia, ya sea porque no habrían progresado o porque las personas mueren de otra cosa", asegura el economista sanitario de Dartmouth, Jonathan Skinner. "Las desventajas de la detección temprana pueden ser muy altas".

Sin embargo, en Hopkins, Velculescu tiene la esperanza de que la detección en masa de ADN en busca de cáncer se convierta en una realidad. "Si no puedes marcar una diferencia, entonces quizá prefieras seguir viviendo en la ignorancia", asegura. "Pero creo que tener conocimiento sobre el cáncer ayuda a los pacientes. Puede que no actuemos de forma radical en base a cada pieza de información. Tal vez no hagamos nada. Pero sería muy fácil seguir haciendo estas pruebas y decirle al paciente, 'Vamos a ver cómo se desarrolla'".

Hasta ahora las empresas no se han pronunciado demasiado sobre la implantación de pruebas generales de detección de cáncer en pacientes aparentemente sanos. Por ahora, Personal Genome Diagnostics, una start-up de pruebas de diagnóstico fundada por Diaz y Velculescu, además de varios competidores como Boreal Genomics y Guardant Health, ofrecen biopsias líquidas sólo a pacientes que estén luchando contra el cáncer en etapa tardía. Para estos pacientes, las pruebas podrían revelar si el tratamiento está funcionando a tiempo e intentar otra cosa si no funciona. Otro uso valioso de la tecnología consiste en hacer un seguimiento de mutaciones específicas de ADN que impulsen los tumores de un paciente. Puesto que muchos nuevos medicamentos para el cáncer están "dirigidos", es decir, bloquean procesos moleculares específicos, los pacientes los reciben sólo si el tumor coincide con el tipo de tumor del que se prevé una respuesta. Los médicos ya pueden utilizar pruebas de ADN en trozos de tumor obtenidos a través de biopsias de tejido. Sin embargo los análisis de sangre no invasivos podrían ser más sencillos y seguros, lo que permitiría evaluar a los pacientes con mayor frecuencia. Puesto que el ADN del cáncer muta constantemente, [los análisis] podrían ayudar a los pacientes a cambiar de medicamentos cuando fuera apropiado.

Para el director general de Guardant, Helmy Eltoukhy, las biopsias líquidas son "una gran idea" con muchas aplicaciones. Por motivos comerciales y médicos, hasta ahora su compañía está comercializando las pruebas sólo a personas con cáncer. Pero afirma que las pruebas de detección temprana son parte de la hoja de ruta de su empresa. "Obviamente son el Santo Grial", asegura. "Imagínate las aplicaciones. Eso es en lo que estamos trabajando".

Le pedí tanto a Vogelstein, de 65 años, como a Velculescu, de 44, si se habían hecho la prueba. Ambos dijeron que no. Sin embargo, en general los hombres en EEUU tienen una probabilidad del 40% de desarrollar cáncer en algún momento, y las probabilidades aumentan con la edad. Si estos investigadores no se han hecho las pruebas, parece cuestionable que el público en general esté ansioso por hacérselas. Para que una prueba de detección se realice de forma general como medida de salud pública, toda la comunidad médica tendrá que participar, y eso llevará tiempo.

Vogelstein no es tan ingenuo. De todos modos seguiremos necesitando nuevos fármacos para tratar a las personas que desarrollen cáncer. Pero sigue convencido de que la mejor forma de vencer al cáncer de etapa avanzada es evitando que suceda. Cuando le di a Vogelstein el pésame por la muerte de su hermano, hizo un gesto con la mano para quitarle importancia. "Ese es el motivo por el que trabajamos", asegura. "De aquí a cien años, cuando el cáncer y las muertes por cáncer sean algo mucho menos común, en gran parte se deberá a la detección temprana, no a que podamos curar un cuerpo plagado de tumores".

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