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Biotecnología

Un babuino sobrevive dos años y medio con un corazón de cerdo modificado genéticamente

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Una empresa de biotecnología creará una fábrica de órganos de cerdo con cada vez más genes humanos para realizar trasplantes a personas

  • por Antonio Regalado | traducido por Teresa Woods
  • 18 Agosto, 2015

Con la ayuda financiera de una ejecutiva de la biotecnología cuya hija puede necesitar un trasplante de pulmón, los investigadores estadounidenses han estado batiendo récords en los xenotrasplantes, es decir en los trasplantes de órganos entre especies.

Los investigadores dicen que han mantenido vivo el corazón de un cerdo en un babuino durante 945 días y también informaron del intercambio más longevo de riñones entre estas especies, que duró 136 días. Los experimentos utilizaron órganos de cerdos "humanificados" con la adición de hasta cinco genes humanos, una estrategia diseñada para prevenir el rechazo del órgano.

Los cerdos genéticamente modificados están siendo producidos en Virginia (EEUU) por Revivicor, una división de la empresa de biotecnología United Therapeutics. Su fundadora y codirectora, Martine Rothblatt, es una futuóloga de renombre que hace cuatro años empezó a gastar millones de dólares para equipar a los investigadores con órganos de cerdo y se ha convertido rápidamente en el principal apoyo económico de las investigaciones sobre los xenotrasplantes.

Rothblatt dice que su meta es crear "un suministro ilimitado de órganos trasplantables" y llevar a cabo el primer trasplante de pulmón de cerdo a humano dentro de unos años. Una de sus hijas padece una enfermedad de pulmón normalmente mortal llamada hipertensión arterial pulmonar. Además de los cerdos genéticamente modificados, su empresa está realizando investigaciones sobre pulmones de ingeniería tisular y la criopreservación de órganos. "Estamos convirtiendo los xenotrasplantes de lo que parecía un problema de la envergadura del Apollo en una simple tarea de ingeniería", afirma.

Algunos investigadores están de acuerdo con Rothblatt en que los últimos resultados demuestran que los trasplantes entre cerdos y humanos son viables. "Creo que es posible; deberían considerarse", dice Leo Rühler, un cirujano suizo de Ginebra. Dijo que trasplantaría un órgano de cerdo genéticamente modificado en caso de que la situación del paciente fuera lo suficientemente desesperado.

Y existen casos desesperados. De hecho, miles de personas fallecen cada año estando en lista de espera para recibir un trasplante. Las donaciones de órganos humanos escasean, y muchos de los que se ofrecen acaban sin ayudar a nadie. Eso se debe a que un corazón o un riñón conservados con hielo sólo aguantan unas pocas horas, de manera que los órganos sólo llegan a los pacientes más cercanos.

"Queremos conseguir que los órganos salgan de una línea de producción por orden de una docena al día", dice Rothblatt. En 2011 su empresa pagó unos ocho millones de dólares (unos 7,2 millones de euros) para adquirir Revivicor, y ha trazado planes para construir unas instalaciones capaces de producir 1.000 cerdos al año, con un quirófano y un helipuerto para que los órganos se puedan enviar a donde se necesitan.

El problema de los xenotrasplantes es que los órganos de procedencia animal provocan una feroz respuesta inmunológica. Ni los fármacos más potentes diseñados para bloquear esta reacción inmune no la pueden detener del todo. En un caso famoso de 1984, un recién nacido de California conocido como "bebé Fae" recibió un corazón de babuino. Pero sólo aguantó tres semanas antes de fallar. El cuerpo humano tiene una reacción incluso más fuerte al tejido porcino, puesto que los cerdos se nos parecen menos desde un punto de vista genético. Todas las pruebas de trasplante de órganos de cerdo han terminado rápidamente, y mal. Una mujer de Los Angeles (EEUU) que recibió un hígado de cerdo en 1992 murió a las 34 horas. La última vez que un médico realizó un trasplante de corazón de cerdo, en la India en 1996, fue detenido y acusado de asesinato.

Los investigadores siguen trabajando con cerdos por su amplia disponibilidad, y los órganos de cerdos jóvenes son del tamaño adecuado. Para superar el problema de los rechazos, los investigadores empezaron a intentar modificar los animales genéticamente. Un paso importante se produjo en 2003, cuando David Ayares, cofundador de Revivicor, creó cerdos cuyos órganos carecen de una molécula de azúcar que normalmente recubre los vasos sanguíneos. Esa molécula era el principal responsable de lo que se denomina el rechazo hiperagudo, que había destrozado los órganos porcinos trasplantados de forma casi inmediata.

Eliminar la molécula de azúcar ayudó, pero no fue suficiente. Las pruebas en monos demostraron que otros tipos de rechazo afectaron al tejido porcino, aunque de una forma más paulatina. Para combatir estos efectos, el equipo de Ayares ha criado cerdos con un número creciente de genes humanos. Por ejemplo, un gen añadido produce la versión humana de la trombomodulina, una molécula que impide la coagulación en los vasos sanguíneos. Aunque los cerdos disponen de su propia versión de la trombomodulina, tiene una forma distinta y no produce los efectos correctos sobre la sangre humana.

"Estamos añadiendo genes humanos al cerdo para que el órgano reprima la respuesta inmunológica, en lugar de suministrar enormes dosis de inmunosupresores", explica Ayares. Para el próximo año, algunos de los cerdos dispondrán de hasta ocho genes humanos añadidos. Estos cambios genéticos hacen que sus órganos sean más compatibles con el cuerpo humano, pero los animales conservan el aspecto y el comportamiento normal de los cerdos.

La modificación genética de los cerdos no supone una tarea fácil. La inserción de genes humanos supone todo un reto, y es difícil conseguir que funcionen correctamente. "Intentas meter todos los genes en un paquete, para que se coloquen juntos dentro del genoma", dice Bruno Reichart, un profesor de la Universidad de Múnich (Alemania), que lidera un consorcio alemán que desarrolla cerdos transgénicos. "Es muy engorroso. Crear un buen cerdo es cómo ganar la lotería".

En Estados Unidos, los cirujanos líderes en trasplantes se reúnen cada par de meses con Revivicor para planificar los próximos genes que quisieran ver añadidos. Desde el año pasado, parte de la ingeniería genética se ha llevado al cabo en colaboración con Synthetic Genomics, una empresa radicada en California (EEUU) y fundada por el emprendedor J. Craig Venter. En 2014 Rothblatt invirtío 50 millones de dólares en la empresa de Venter, que ya ha comenzado a diseñar y fabricar complementos genéticos que introducen a las células porcinas. Ahora queda que Revivicor cree cerdos a base de estas células genéticamente modificadas mediante la clonación.

Algunas personas involucradas en el proyecto son más prudentes que Rothblatt en cuanto a lo rápido que podría truinfar. "Cada vez que resuelves un problema de rechazo, surge otro detrás. Quitas una capa, y existe otra debajo", dice Sean Stevens, que lidera el programa de biología sintética de mamíferos de Synthetic Genomics." Nadie es tan inocente como para pensar,: 'Conocemos todos los genes – vamos a introducirlos y habremos acabado'. Es un proceso iterativo, y no conozco a nadie que pueda afirmar si alcanzaremos el éxito tras dos, o cinco o 100 iteraciones".

Aun así, los cirujanos atribuyen algunos éxitos recientes a los cerdos genéticamente modificados. Muhammad Mohiuddin, un cirujano de trasplantes e investigador del Instituto Nacional de Corazón, Pulmón y Sangre en Bethesda, Maryland (EEUU), afirma que un corazón procedente de uno de los cerdos de Revivicor aguantó dos años y medio dentro de un babuino. Este hito, alcanzado el mes pasado, superó el récord anterior de 179 días conseguido por el Hospital General de Massachusetts (EEUU). También este verano los expertos en trasplantes de la Universidad de Pittsburg (EEUU) anunciaron que habían mantenido vivo a un babuino con el riñón de un cerdo de Revivicor durante más de cuatro meses. Esto fijó el récord del xenotransplante "de supervivencia" más longevo entre un cerdo y un primate.

Los trasplantes de corazón no fueron "de supervivencia" sino heterotópicos – el corazón de cerdo se introdujo al sistema circulatorio del babuino y palpitaba, pero no tenía que realizar el trabajo de bombear la sangre puesto que esa labor la seguía realizando el corazón del babuino. Mohiuddin dice que el corazón porcino sólo falló cuando decidió dejar de suministrarle al babuino los novedosos fármacos inmunosupresores que había estado utilizando. "Creemos que habría aguantado de forma indefinida", dice. "Yo diría que el 60% de las mejorías se deben al órgano, y el 40% a mejores fármacos".

Reichart llama la supervivencia de estos corazones de cerdo "un hito importante". Dice: "Nos da a todos la esperanza de que funcione el xenotrasplante cardíaco. Estos corazones se han conservado en un estado normal – es increíble". Sin embargo, no cree que nadie debería estar pronosticando cuándo podrían realizarse los trasplantes en humanos, puesto que los cirujanos aún tienen que reemplazar completamente el corazón del babuino con el que proviene de los cerdos y demostrar que este mantenga al animal con vida. "No sería serio hablar de una fecha en la que se podrá realizar en humanos", afirma.

Mohiuddin dice que pronto empezará a intentar reemplazar los corazones babuinos por completo. Los órganos que ha empleado con anterioridad tenían tres alteraciones genéticas, pero los próximos dispondrán de siete. "Si sobreviven, entonces podremos hablar de realizar ensayos clínicos", dice. Se espera que los primeros recipientes humanos sean casos especiales, como alguien que necesite el órgano "puente" hasta que se encuentre un donante humano.

Los trasplantes de pulmón serán más complicados, puesto que los pulmones están permeados de vasos sanguíneos y están altamente expuestos al sistema inmunológico. Hasta ahora, los trasplantes sólo duran un par de días, según Rothblatt. Ha estado financiando las investigaciones de la Universidad de Maryland (EEUU) donde los pulmones de cerdos son inyectados con sangre humana en el laboratorio como método para medir la respuesta inmunológica. "Ella quiere pulmones genéticamente modificados por motivos personales, debido al dolor personal", dice Reichart. "Creo que eso es algo grande, pero los pulmones son muy difíciles".

Los cirujanos de trasplantes dicen que uno de los mayores obstáculos a los que se enfrentan es el coste exorbitante de realizar los experimentos de xenotrasplantes. Una sola cirugía de trasplante cuesta 100.000 dólares (unos 90.000 euros) y requiere la participación de ocho personas. Luego está el coste de mantener a los primates, la burocracia de las normativas relativas al bienestar animal y de las pocas subvenciones gubernamentales. Allí es donde han marcado la diferencia el interés personal y la fortuna de Rothblatt, afirman. "Ella es la que ha reactivado el campo", según Mohiuddin. "Tiene el dinero y un apego personal. Quiere conseguirlo rápido".  

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