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Biotecnología

CRISPR 3.0 o cómo llevar la edición genética más allá de las enfermedades raras

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El año pasado, Verve Therapeutics inició el primer ensayo en humanos de un tratamiento CRISPR que podría beneficiar a una mayoría de personas. La edición de genes podría estar lista para la sociedad en general

  • por Jessica Hamzelou | traducido por Ana Milutinovic
  • 24 Enero, 2023

CRISPR contra el colesterol es una de las 10 Tecnologías Emergentes de MIT Technology Review para 2023. Explora el resto de la lista aquí.

Ya conocemos los conceptos básicos de vida saludable: una dieta equilibrada, ejercicio regular y reducción del estrés pueden ayudarnos a evitar enfermedades del corazón, la principal causa de muerte en el mundo. Pero ¿y si hubiera una vacuna también? ¿Y no una típica, sino una inyección que alteraría el ADN para darnos protección de por vida?

Esa visión no está muy lejos, afirman los investigadores. Los avances en la edición de genes, y la tecnología CRISPR en particular, pronto la harán posible. En los primeros días, CRISPR se usaba simplemente para cortar el ADN. Hoy en día, se está probando como una forma de cambiar el código genético existente, incluso insertando fragmentos de ADN totalmente nuevos o quizás genes completos en el genoma.

Estas nuevas técnicas significan que CRISPR podría ayudar a tratar muchas más enfermedades, y no todas ellas genéticas. En julio de 2022, por ejemplo, Verve Therapeutics inició una prueba de una terapia basada en CRISPR que altera el código genético para reducir permanentemente los niveles de colesterol.

El primer receptor, una voluntaria de Nueva Zelanda, tiene un riesgo heredado de colesterol alto y ya sufre una enfermedad cardíaca. Pero el cofundador y asesor científico principal de Verve, Kiran Musunuru, cree que este enfoque podría ayudar a casi cualquier persona.

El tratamiento funciona desactivando permanentemente un gen que codifica la proteína llamada PCSK9, que parece que tiene un papel en mantener los niveles de colesterol en la sangre.

"Incluso si alguien tiene un nivel de colesterol normal y desactiva PCSK9 y reduce aún más los niveles de colesterol, eso baja el riesgo de sufrir un infarto", explica Musunuru. "Es una estrategia general que funcionaría para cualquier persona".

La evolución de CRISPR

Aunque aún se están explorando las innovaciones más recientes en placas de laboratorio y animales de investigación, los tratamientos con CRISPR ya están en los ensayos en humanos. Se trata de un logro asombroso si se tiene en cuenta que la tecnología se utilizó por primera vez para editar los genomas de las células hace unos 10 años. "Ha llegado bastante rápido a la clínica", asegura Alexis Komor de la Universidad de California en San Diego, quien desarrolló algunas de estas nuevas formas de edición de genes con CRISPR.

Los tratamientos de edición de genes funcionan alterando directamente el ADN en un genoma. La primera generación de la tecnología CRISPR básicamente realiza cortes en el ADN. Las células reparan estos cortes, y el proceso generalmente evita que una mutación genética dañina tenga efecto.

Las formas más recientes de CRISPR funcionan de una forma algo distinta. En primer lugar está la edición de bases, que algunos describen como "CRISPR 2.0". Esta técnica se dirige a los componentes básicos del ADN, que se denominan bases.

Hay cuatro bases del ADN: A, T, C y G. En vez de cortar el ADN, la maquinaria del CRISPR 2.0 puede convertir una letra base en otra. La edición de bases puede cambiar una C por una T, o una A por una G. "Ya no actúa como una tijera, sino más como un lápiz y una goma de borrar", resalta Musunuru.

En teoría, la edición de bases debería ser más segura que la forma original de edición de genes con CRISPR. Debido a que el ADN no se corta, hay menos posibilidades de que se elimine accidentalmente un gen importante o que el ADN se vuelva a unir de manera incorrecta.

El tratamiento para reducir el colesterol de Verve utiliza la edición de bases, al igual que otras terapias experimentales. La empresa Beam Therapeutics, por ejemplo, usa el enfoque para crear posibles tratamientos para la enfermedad de células falciformes y otros trastornos.

Finalmente, está la llamada edición principal, o "CRISPR 3.0". Esta técnica permite a los científicos reemplazar partes del ADN o insertar nuevos fragmentos de código genético. Solo lleva unos pocos años y todavía está testándose en animales de laboratorio, pero su potencial es enorme.

Eso es porque la edición principal amplía enormemente las opciones. "CRISPR 1.0" y la edición de bases son algo limitadas: solo se pueden usar en situaciones en las que sería útil cortar el ADN o cambiar una sola letra. La edición principal podría permitir a los científicos insertar genes completamente nuevos en el genoma de una persona.

Eso haría que muchos más trastornos genéticos fueran posibles objetivos. Si se quiere corregir una mutación específica que está fuera del alcance de la edición de bases, "la edición principal es la única opción", según Musunuru.

Si funciona, podría ser revolucionario. Cien personas con un trastorno pueden tener todo tipo de influencias genéticas que las hacen vulnerables. Pero la inserción de un gen correctivo podría curarlas a todas, indica Musunuru. "Si se logra introducir una copia nueva y funcional del gen, puede que no importe la mutación que tenga", señala. "Se introduce una copia funcional, y con eso es suficiente".

Juntas, estas nuevas formas de CRISPR podrían ampliar drásticamente el alcance de los tratamientos de edición de genes, haciéndolos potencialmente disponibles para muchas más personas y para una variedad bastante más amplia de trastornos. Las enfermedades objetivo ni siquiera tienen que ser causadas por mutaciones genéticas. De hecho, incluso algunos de los enfoques CRISPR más antiguos se podrían usar para atacar enfermedades que no son necesariamente el resultado de un gen malo. El tratamiento de Verve para reducir el colesterol de forma permanente es un primer ejemplo de un tratamiento CRISPR que podría beneficiar a una mayoría de las personas adultas, según describe Musnuru.

Las vacunas genéticas

El enfoque de Verve consiste en intercambiar una letra base en el gen que codifica la proteína PCSK9. Esto desactiva el gen, por lo que se produce mucha menos proteína. Debido a que la proteína PCSK9 tiene un papel importante en el mantenimiento de los niveles de colesterol LDL (el tipo asociado con las arterias obstruidas) los niveles de colesterol también disminuyen.

En los experimentos, cuando se administró el tratamiento a ratones y monos, sus niveles de colesterol en la sangre se redujeron entre un 60% y un 70% en unos pocos días, afirma Musunuru. "Y al bajarlo, se queda bajo", agrega. La compañía espera que su primer ensayo clínico en humanos se lleve a cabo dentro de algunos años. Si la prueba es exitosa, la empresa continuará con ensayos más grandes. El tratamiento deberá ser aprobado por la Administración de Medicamentos y Alimentos de EE UU antes de que pueda ser recetado por médicos en EE UU. "Pasará un tiempo antes de que se apruebe el uso de cualquier [tratamiento CRISPR]", asegura Musunuru.

Pero en el futuro, Musunuru cree que podríamos usar el mismo enfoque para proteger a las personas de la presión arterial alta y la diabetes.

Komor de UC San Diego opina que también podría ser deseable un tratamiento basado en CRISPR para prevenir el Alzheimer. Pero advierte que editar los genomas de personas sanas es éticamente ambiguo y podría ser una apuesta innecesaria para las personas que, en general, están bien. "Si tuviera la oportunidad de editar las células de mi hígado para reducir el colesterol potencialmente en el futuro, probablemente diría que no. Quiero mantener mi genoma como está, a menos que haya un problema", añade Komor. 

Cualquier tratamiento nuevo tiene que ser al menos tan seguro como el que ya está disponible, según explica Tania Bubela, quien estudia las implicaciones legales y éticas de las nuevas tecnologías en la Universidad Simon Fraser en Burnaby, Columbia Británica (Canadá). Muchos medicamentos tienen efectos secundarios. "La diferencia es que con un fármaco se podría cambiar la medicación de la persona. Con una terapia génica, no veo cómo se podría hacer eso", advierte Bubela. 

El precio, así como la seguridad, de cualquier tratamiento de edición de genes determinará si realmente puede ayudar a las masas, considera Bubela: "Me resulta difícil creer que una terapia basada en genes como CRISPR alguna vez será más segura o más rentable que una pastilla de colesterol muy simple". Pero Bubela acepta que estos tratamientos se podrían abaratar y que el enfoque de "una sola toma" podría ser atractivo para algunas personas.

Hay una buena razón para la que los primeros ensayos de CRISPR se hayan centrado en las personas con trastornos raros que tienen pocas opciones, según explica Komor: "Son las personas más necesitadas". Aunque ampliar las aplicaciones de CRISPR es emocionante, "tenemos la obligación ética de ayudar a esas personas antes de ayudar a las masas en general".

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