Las revistas que rechazaron la investigación de las gemelas CRISPR de China

Algunos investigadores y universidades estadounidenses han presentado informes incompletos o ambiguos sobre su relación con el biofísico chino He Jiankui, quien utilizó CRISPR para realizar cambios en el ADN de las niñas mientras todavía eran embriones. En China, si se crea un nuevo tema en WeChat para preguntar qué ha pasado con las gemelas, los censores estatales emiten un aviso para que sea eliminado

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Sin ninguna razón dada. No es posible recurrir.

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Este silencio no solo ha servido para ocultar lo que realmente les pasó a las niñas. También ha permitido mantener en secreto los propios hechos científicos. A finales del año pasado, los manuscritos de He, que describían la creación de las gemelas, fueron analizados para su publicación por al menos dos revistas sumamente influyentes: Nature y JAMA. Ninguna de las dos decidió publicar su trabajo.

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El rechazo de ambos medios no solo se debe a que el proyecto de He pisoteó todas las normas éticas. Otro obstáculo importante consiste en que nadie vuelto a saber nada de He desde hace meses. No fue a su pueblo natal para celebrar el año nuevo chino en febrero, según nos contó su padre. Otra fuente afirma que su laboratorio y sus datos fueron incautados por las autoridades chinas el pasado diciembre, y su equipo original de 10 personas se dispersó. Su colaborador estadounidense de la Universidad de Rice (EE. UU.), Michael Deem, está siendo investigado por el centro, que todavía no ha llegado a ninguna conclusión pública ni ha revelado ningún hallazgo. Por lo tanto, puede que no haya nadie que pueda responder a las preguntas, ampliar los datos o llevar a cabo experimentos de seguimiento, como suele exigir la revisión científica de una revista.

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Aunque la reacción a los bebés CRISPR fue tremendamente negativa, el futuro que revelan los manuscritos inéditos, el futuro de los humanos genéticamente modificados, está llegando más rápido de lo que mucha gente se imagina. Las técnicas genéticas están mejorando a un ritmo vertiginoso. Algunos investigadores siguen interesados en emplearlas en embriones humanos, tentados por la posibilidad de prevenir enfermedades o mejorar la herencia genética. Se teme que vuelvan a hacerlo en secreto, en algún otro país con poca supervisión, y que repitan los errores de He.

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'MIT Technology Review' ha publicado por vez primera algunos extractos del manuscrito inédito de He.

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La semana pasada, desde MIT Technology Review hemos publicado por primera vez algunos extractos del manuscrito inédito de He sobre la creación de las gemelas. Esos extractos se pueden ver aquí, junto con los comentarios de algunos expertos médicos y jurídicos sobre por qué piensan que la investigación de He fue seriamente errónea. En este artículo, seguimos la trayectoria del manuscrito, y los dilemas éticos y legales que lo han mantenido fuera del ojo público.

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El intento de publicar en 'Nature'

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En la madrugada china del 26 de noviembre de 2018, He Jiankui estaba a punto de despertar una pesadilla. Las noticias sobre su plan secreto de dos años para crear los primeros bebés editados genéticamente habían sido filtradas. Las gemelas habían nacido un mes antes, y él había preparado un artículo científico, titulado Nacimiento de gemelas después de la edición genética para la resistencia al VIH. Mientras dormía, podía haber soñado con brindis en su honor y haber visto su nombre en un artículo que seguiría recolectando citas décadas después.

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Las gemelas, con los seudónimos de Lulu y Nana, se habían formado a partir de embriones modificados con la herramienta de edición genética CRISPR. Las ediciones estaban destinadas a desactivar un gen llamado CCR5, un cambio que teóricamente las haría resistentes al VIH. Después de su nacimiento, He tenía razones para hacer público lo que él consideraba un gran éxito, pero algunos de sus colaboradores estaban preocupados por que fuera demasiado pronto e intentaron convencerlo de ir más despacio. Según un informador con conocimientos de lo que pasaba, el asesor estadounidense de la Universidad de Stanford (EE. UU.) Stephen Quake, le recomendó a He que intentara publicar en Nature, la revista más importante del mundo, según algunas estimaciones, donde Quake tenía contactos. Quake no respondió a nuestra solicitud de comentarios.

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"¿Realmente quiere esto? 'Estimado Dr. Mengele, gracias por su envío. Su artículo estará 'online' en breve". El editor de bioRxiv Richard Sever.

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El 19 de noviembre, una semana antes de la importante cumbre de edición genética en la que HeHe iba a dar una ponencia, el equipo chino había enviado su investigación a Nature para su valoración. La publicación en esta revista daría fe de la calidad e importancia del trabajo, incluso si el proceso de revisión por expertos retrasara su publicación durante varios meses. En ese tiempo, los agujeros científicos restantes podían taparse. Algunas de esas brechas eran importantes: He todavía no podía descartar por completo la posibilidad de que hubiera introducido errores, o cambios "fuera del objetivo", en el ADN de las gemelas. Esa comprobación llevaría bastante tiempo.

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Mientras tanto, He proporcionó copias de sus manuscritos a Associated Press (AP) y permitió que algunos fotógrafos entraran a su laboratorio. Esta agencia de noticias distribuyó las copias, bajo estricta confidencialidad, al menos a tres investigadores estadounidenses de alto nivel para obtener sus reacciones ante su posible publicación.

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Uno de ellos fue el especialista en edición genética de la Universidad de Pensilvania (EE. UU.) Kiran Musunuru. Pero lo que leyó le horrorizó. Musunuru creía que los datos demostraban que la edición había salido mal, algo que el manuscrito sobre las gemelas no reconocía. Ese jueves, el Día de Acción de Gracias, sus amigos y familiares le preguntaron si se encontraba mal; pero él buscaba excusas, ya que la noticia aún no era pública.

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La revista Nature, según el testimonio de tres personas, inicialmente llegó a la conclusión de que valía la pena enviar la investigación a una revisión por expertos. (El portavoz de Nature no quiso hacer comentarios por el proceso confidencial de los envíos). Pero fueron precisamente los esfuerzos de He para lograr esa publicación los que obstaculizaron sus planes. Las normas de Nature requieren que antes de que los autores envíen un manuscrito, deben registrar cualquier ensayo clínico en humanos en un depósito público. El 8 de noviembre y de forma retroactiva, He publicó una descripción del ensayo, su aprobación ética y los principales datos genéticos sobre las gemelas en el Registro de Ensayos Clínicos de China, un catálogo online de ensayos en curso. MIT Technology Review encontró esos documentos y publicó el artículo Todo lo que se sabe sobre los bebés chinos editados con CRISPR, el 25 de noviembre (la versión en español se publicó el 28 de noviembre), y describió el intento de He de crear personas inmunes al VIH, con embarazos de, al menos, seis meses.

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"Primero, debo disculparme. Esto se filtró inesperadamente". Discurso de He Jiankui en la Segunda Cumbre Inte acional sobre Edición del Genoma Humano

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Inmediatamente después de nuestra publicación, He se vio obligado a hacer públicas sus dramáticas afirmaciones a través de una serie de vídeos en YouTube; AP también publicó el reportaje en profundidad en el que había estado trabajando. He afirmó que las gemelas habían nacido y explicó sus motivos: el VIH está muy estigmatizado en China, y él creía que hacer que las personas fueran genéticamente inmunes desde el nacimiento ayudaría a detener la epidemia.

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Una de las primeras noticias publicadas en los medios estatales chinos, que fue eliminada después, aclamó el proyecto como un gran éxito nacional. Pero las opiniones que llegaron durante las siguientes 24 horas fueron devastadoras. Uno de los héroes de He, el investigador del MIT Feng Zhang (a quien He consideraba como el verdadero inventor de CRISPR), rápidamente pidió una moratoria sobre los bebés CRISPR, destacando su profunda preocupación por la "falta de transparencia" en el ensayo chino. La institución a la que pertenecía He, la Universidad de Ciencia y Tecnología del Sur en Shenzhen (China), también se distanció, afirmando que ni siquiera estaba al tanto de la investigación.

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El lunes 26 de noviembre, los editores de Nature concluyeron que el manuscrito se había vuelto intocable y cancelaron su revisión. La razón que dieron, según una persona en copia de una parte de la correspondencia, fue que la propia institución a la que pertenecía He negaba haber sabido algo sobre el trabajo. Más tarde, en un editorial no firmado, Nature acusó a He de ser "deshonesto" y de ignorar los "acuerdos de seguridad y de ética de una investigación", y se preguntaba quién pudo haberlo evitado si "hubiera dado la voz de alarma".

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La oportunidad de hacer público el trabajo

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Aunque fue rechazado por Nature, He pronto tuvo una oportunidad muy pública de mostrar su trabajo a otros científicos. El 28 de noviembre, habló en la Segunda Cumbre Inte acional sobre Edición del Genoma Humano en Hong Kong. En su conferencia, compartió sus principales conclusiones y mostró extensos datos de su manuscrito en pantalla. Se subió al escenario con cautela y dijo: "Primero, debo disculparme. Estos resultados se filtraron inesperadamente", afirmó. Aunque, o tal vez porque, en aquel entonces ya lo llamaban "Frankenstein chino", seguir el protocolo científico se había vuelto prioritario para él.

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A diferencia de otros ponentes, He no dio a los organizadores una copia de sus diapositivas, según las Academias Nacionales de EE. UU., que copatrocinaron la cumbre. Su ponencia fue seguida por casi dos millones de personas a través de inte et y por varios equipos de televisión. Un conjunto de capturas de pantalla se convirtió rápidamente en la principal fuente de información para otros científicos que intentaban comprender sus resultados.

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Luego, He abandonó el recinto preocupado por su seguridad y regresó a Shenzhen. Mientras tanto, su equipo ya exploraba una nueva opción: publicar el borrador de su investigación en el servidor de preimpresión bioRxiv, una página web de rápido crecimiento donde los investigadores publican su trabajo antes pasar la revisión por pares. Decenas de miles de científicos usan bioRxiv para reunir comentarios, ganar los laboratorios rivales o presentar sus investigaciones rápidamente, sin tener que esperar a que aparezca en una revista.

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A lo largo de ese día, el estadounidense Ryan Ferrell, que trabajaba con He en sus planes de relaciones públicas, envió un correo electrónico a los editores de bioRxiv. Quería saber si la investigación de He se podía publicar allí. Hubiera sido una forma decisiva y rápida de hacer públicos los datos para que todos los vieran y dejar que expertos del mundo los valoraran. Pero los editores de bioRxiv respondieron que también rechazarían el trabajo si describía algo ilegal o poco ético. Explicaron a Ferrell que necesitaban 48 horas para tomar una decisión, pero Ferrel nunca volvió a escribirles.

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"A menudo, los inicios de algunos avances científicos se consideran poco éticos y, con el tiempo, eso cambia". El editor de 'JAMA' Howard Bauchner.

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"Hay que poner un límite razonable. ¿Realmente quiere esto? 'Estimado Dr. Mengele, gracias por su envío. Su artículo estará online en breve", publicó más tarde en Twitter el editor de bioRxiv Richard Sever. El editor estaba comparando a He con el médico del campo de exterminio de Auschwitz (Polonia) Josef Mengele, famoso por sus atrocidades contra gemelos como parte de lo que él consideraba una investigación científica. Sever añade: "Algunas personas plantean el tema de la censura. Pero no queremos que [este] sea un lugar donde la gente pueda publicar algo que nadie más aceptaría".

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La valoración de 'JAMA'

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Rápidamente He se decidió por una nueva opción de publicación, sobre la que no se había escrito previamente. El 3 de diciembre de 2019, la revista JAMA, perteneciente a la mayor asociación de médicos de EE. UU., revisó el manuscrito sobre las gemelas. Según una fuente, JAMA solicitó ese manuscrito bomba.

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He encontró a alguien dispuesto a mantener una mente abierta en el editor jefe de JAMA y pediatra, Howard Bauchner. Aunque algunas personas piensan que editar embriones es directamente un error, Bauchner pertenece a ese otro grupo de gente que cree que, con el tiempo, el enfoque podría convertirse en una nueva forma de medicina para prevenir las enfermedades. El experto señala: "Creo que es inevitable que esto siga adelante, y creo que debería hacerlo". El trasplante de órganos, que salva decenas de miles de vidas al año, y la fertilización in vitro (FIV), responsable de medio millón de nacimientos al año, también generaron profundos debates éticos hasta que su demostrado éxito acabó con ellos. "A menudo, los inicios de algunos avances científicos se consideran poco éticos y, con el tiempo, eso cambia", subraya Bauchner.

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Aún así, JAMA tomó unas precauciones inusuales con el manuscrito de He. La revista pidió a 11 expertos que lo revisaran, según el investigador de la Escuela de Medicina de la Universidad de Harvard (EE. UU.) George Church, que fue uno de ellos. Esa cifra es aproximadamente tres veces mayor de lo habitual.

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La revisión se basó tanto en las cuestiones científicas como en las éticas. En el artículo aparece que He siguió unos pasos detallados para informar a las parejas del ensayo sobre lo que pasaba, y les permitió decidir sobre su participación. Pero también hubo irregularidades inexplicables. Por ejemplo, Church destaca que no está claro si las gemelas se concibieron y nacieron en otro hospital diferente del que aprobó la ética del experimento. En una breve declaración publicada en enero, que sigue siendo el único comentario que las autoridades chinas han hecho sobre su investigación, la agencia de noticias Xinhua mencionó un "falso certificado de revisión ética".

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"Si alguien opina que algo resulta científicamente válido pero no ético, ¿eso significa que el estudio nunca debería publicarse?" El editor de JAMA Howard Bauchner

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¿Acaso el equipo de He intentaba de forma bien intencionada proteger la privacidad de los pacientes? Quizás. Pero eso significaba que los científicos pudieron haber cometido un engaño, lo que sería un serio obstáculo para publicar la investigación. "Podía sentar un precedente para publicar artículos con una aprobación incompleta de ensayos en humanos", asegura Church. Es decir, eso podría animar al próximo He.

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Según Church, JAMA rechazó el manuscrito el pasado enero. Pero también hemos oído que la revisión podía seguir en curso de alguna manera, o que JAMA podría intentar publicarlo en algún formato atípico, tal vez simplemente como un manuscrito "rechazado".

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Por su parte, Bauchner, el editor de JAMA, afirma que no puede comentar sobre los detalles confidenciales. Pero él fue el que puso de relieve un dilema. Algunas personas creen que las cuestiones éticas que rodean la investigación de He la hacen impublicable, tal vez para siempre, aunque contenga importante información sobre una tecnología que probablemente se usará de nuevo.  El editor continúa: "Si alguien piensa que algo resulta científicamente válido pero no ético, ¿eso significa que el estudio nunca debería publicarse? Es un tema muy interesante".

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Las revistas se han visto obligadas cada vez más a actuar como una especie de policía de la ética. Dos años antes del acontecimiento de los bebés CRISPR, Nature ya había prometido someter a rondas adicionales de análisis ético cualquier investigación sobre edición de embriones de laboratorio. Ahora, a raíz del escándalo, las revistas tienen un papel policial más formalizado.

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Este verano, un panel de expertos propuso que la Organización Mundial de la Salud (OMS) creara un registro inte acional para todos los experimentos de edición genética, y que las revistas pudieran rechazar cualquier artículo sobre cualquier proyectos que no estuviera registrado en ella. La OMS incluso está desarrollando un plan para establecer una línea directa para denunciar irregularidades sobre los intentos de crear bebés. Estas medidas podrían ser un alivio para los editores: ya no tendrían que tomar decisiones por su cuenta sobre si algo es correcto o no, bajo el secreto de una revisión confidencial. La editora de Nature, Magdalena Skipper, tuiteó que el plan de crear un registro le parecía "muy satisfactorio".

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Cómo obtuvimos el manuscrito

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Los editores de revistas y los científicos a quienes He envió su trabajo de investigación lo han mantenido en secreto. Pero a principios de este año, una fuente nos envió versiones en formato de Microsoft Word de dos borradores de los manuscritos, sin ninguna condición relacionada con ellos. Uno sobre las gemelas y el otro sobre las investigaciones de laboratorio relacionadas con los embriones. También pueden existir otras versiones, incluida una combinada.

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Gran parte del contenido del manuscrito sobre las gemelas ya es público, gracias a la cobertura mediática y a la breve presentación de He de los datos en la cumbre de Hong Kong del año pasado. Pero, ¿el resto se debería publicar o simplemente hacerse público? Hemos preguntado sobre eso a una docena de expertos. Aunque sus opiniones varían, todos se oponen a su publicación en una revista académica, y todos quieren verlo antes con sus propios ojos.

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La doctora de FIV en la Universidad de Ciencias de la Salud de Oregón (EE. UU.) Paula Amato afirma: "Tengo curiosidad por ver [el manuscrito], pero espero que no se publique en una revista de referencia". Ella trabaja con un equipo que edita embriones, pero todavía considera prematuro crear niños a partir de ellos. La experta añade: "Estoy de acuerdo con que las revistas sean un guardián y no publiquen investigaciones poco éticas, porque publicar en una revista de alto impacto viene con notoriedad y publicidad, y también suponen un grupo muy amplio de lectores. Creo que el principal problema fue que He llevó a cabo este experimento".

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Otro obstáculo importante consiste en que nadie vuelto a saber nada de He desde hace meses.

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El profesor de biología del MIT Rudolf Jaenisch fue uno de los científicos a los que He les contó sus intenciones desde el principio, antes de iniciar los embarazos. Jaenisch recuerda que pensó que la idea "era de locos" y se lo dijo. He, que mantenía registros detallados sobre quién apoyaba sus planes, nunca le volvió a contar nada. Le mostré nuestra copia del manuscrito sobre las gemelas, que él no había visto. El científico opinó: "No es muy bueno. Ninguna revista que se precie lo publicaría". Un argumento a favor de publicar el texto completo de los manuscritos es que permitiría que expertos, gobie os y cualquier otra persona con conexión a inte et lo lean y comprendan mejor qué ocurrió.

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El incierto futuro de las gemelas

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Por toda la información que contiene, no parece que los extractos del manuscrito sobre las gemelas que publicamos en exclusiva en este artículo vayan a calmar a los escépticos. Muchos creen que lo que hace falta ahora es un esfuerzo científico independiente para determinar qué realmente sucedió en China. Y el primer paso sería encontrar pruebas sólidas que demuestren la existencia de las niñas editadas.

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La experta en edición genética de la Universidad de Utah (EE. UU.) Dana Carroll detalla: "El primer dato que deberíamos tener es la verificación por parte de las autoridades chinas de que estas niñas que JK [He] afirma que modificó existen. Hasta donde yo sé, nadie ha dicho nunca que haya tomado una gota de sangre y verificado la edición CCR5. Sería algo fácil de hacer, muy sencillo. Lo que quiero saber es si realmente lo hizo".

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Pero esta idea también está generando debate, pues hay quien cree que habría que dejar a las niñas en paz, y que nunca sepan que fueron objeto de un infame experimento. Sin un estudio público sólido de las afirmaciones de He y de los datos científicos existentes, es más difícil determinar las responsabilidades del Gobie o chino para monitorizar a las niñas y para dar a conocer sus hallazgos. Permitir que todos los científicos vean el manuscrito de He "podría influir en si o de qué manera se podría seguir mejor el estado de salud de las gemelas", opina Church, incluso si tal seguimiento "debería [ser] alentado o no", añade.

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He tenía amplios planes para ejecutar este tipo de seguimiento, de acuerdo con la sección de "debate" de su manuscrito, que es la parte final de un trabajo en el que los científicos pueden especular y esbozar los próximos pasos. En esa sección, los autores describieron su plan para "confirmar" si las niñas son resistentes al VIH.

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Queda claro que nunca lo han confirmado, aunque tenían la intención de reunir las pruebas para hacerlo. Su plan consistía en analizar la sangre de las niñas, exponer sus células T al virus y observar si lo resistían. Y dado que vieron la necesidad de "monitorizar cualquier posible consecuencia a largo plazo de la edición del genoma", pretendían "controlar la salud de las gemelas durante 18 años" o hasta convertirse en adultas. De hecho, habían planeado pagar un seguro de salud privado hasta ese momento. Esté donde esté He ahora mismo, y haga lo que haga, parece poco probable que pueda completar su experimento.

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*Este artículo ha contado con la colaboración de Michael Standaert

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