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CRISPR: la poderosa tecnología que se lanzó sin botón de apagado

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Cuando Jennifer Doudna soñó que Hitler quería la receta de la tecnología se dio cuenta de que era imprescindible aprender a desactivarla por si caía en malas manos. Varios grupos ya trabajan en distintos enfoques para encontrar una kriptonia que la detenga, y ya hay varias candidatas

  • por Antonio Regalado | traducido por Ana Milutinovic
  • 15 Mayo, 2019

En septiembre de 2016, la bioquímica de la Universidad de California en Berkeley (UC Berkeley , en EE.UU.), Jennifer Doudna llamó a su colega Kyle Watters a su oficina. Ella ya era famosa como coinventora de CRISPR. La invención de esta herramienta rápida y versátil de edición genética le había dado un renombre mundial y una riqueza considerable. Fundó varias start-ups y había recaudado millones de euros en premios científicos.

Pero, según le contó, Doudna estaba atormentada por un sueño en el que aparecía Adolf Hitler, sosteniendo un bolígrafo y papel, solicitando una copia de la receta de CRISPR. ¿Qué horrible propósito podía tener Hitler? Doudna no podía saberlo. Lo que quería saber era si a Watters le gustaría trabajar en una forma de detenerlo. Es decir, de detener CRISPR.

CRISPR se encuentra en las bacterias. Es un milenario sistema de defensa contra los virus que detecta su ADN. Cuando lo hace, usa una proteína similar a una tijera para eliminarlos. Doudna tuvo un papel clave a la hora de convertir este hallazgo en una herramienta revolucionaria de edición genética que ya se ha utilizado en todo el mundo, y ha impulsado una ola de nuevas investigaciones y posibles tratamientos.

Pero si los científicos aprenden a usar los editores genéticos en las personas, ¿qué impedirá a un loco, un terrorista o un estado emplear CRISPR para causar daño? La gente se imagina ataques personalizados dirigidos a ciertos grupos étnicos o súper soldados editados genéticamente para no sentir dolor. Doudna estaba ya familiarizada con ese problema. En su libro A Crack in Creation, escribió que temía que la edición genética pudiera llamar la atención del mundo, igual que hizo la energía atómica. En el texto afirma: "¿Podríamos otros científicos preocupados y yo salvar a CRISPR de sí mismo... antes de que ocurra un cataclismo?"

Ahora tal vez puedan intentarlo. A principios de 2016, las agencias de inteligencia de Estados Unidos calificaron la edición genética como posible arma de destrucción masiva. En septiembre de ese mismo año, la Agencia de Proyectos de Investigación Avanzada de Defensa de EE.UU. (DARPA, por sus siglas en inglés) intervino y lanzó un llamamiento a nuevas formas de controlar o revertir los efectos de la tecnología de edición genética. Este programa, llamado Safe Genes, recibió un presupuesto de casi 60 millones de euros, convirtiéndose en una de las mayores fuentes de efectivo para la investigación de CRISPR, además de las start-ups de biotecnología que desarrollan nuevos tratamientos genéticos.

Un problema, según DARPA, era la falta de alguna contramedida fácil de usar, como un botón de deshacer o un antídoto para CRISPR. Cuanto más poderosa sea la edición de genes, más necesitaremos esa contramedida, en caso de un accidente de laboratorio, o algo peor. Como la UC Berkeley expresó en un comunicado de prensa en 2017 después de que Doudna, con la ayuda de Watters, reclamara parte del gran contrato con DARPA, la universidad pretendía crear herramientas para contrarrestar las amenazas del bioterrorismo, incluidas las "armas que emplean el propio CRISPR".

¿Armas CRISPR? Aunque no podemos imaginar como serían exactamente, sí se puede decir con seguridad que DARPA le ha pedido a Doudna y a otros investigadores que comiencen a buscar tratamientos profilácticos o incluso píldoras para detener la edición genética, igual que se pueden tomar antibióticos al recibir una carta con ántrax. Los científicos que trabajan en el proyecto de Doudna aseguran que están listos para comenzar las pruebas iniciales en ratones para ver si estos roedores podrían ser inmunes a la edición CRISPR.

El director de una sección del esfuerzo de defensa en los Laboratorios Nacionales Sandia, en Livermore (EE.UU.), Joseph S. Schoeniger, plantea: "¿Podríamos desactivar CRISPR? Eso es lo que queremos saber. La idea básica es que esta tecnología está avanzando, [por lo que] estaría bien disponer de un interruptor para desactivarla".

Jennifer doudna

Foto: Jennifer Doudna. Crédito: Alexander Heinl / PICTURE-ALLIANCE/DPA/AP Images

Anti-CRISPR

Cuando Doudna hizo su propuesta para DARPA, otros científicos ya tenían su propia gran idea sobre cómo detener CRISPR. En la antigua lucha entre las bacterias y los virus llamados fagos que infectan a las bacterias, los fagos habían desarrollado sus propios antídotos contra CRISPR. De hecho, se ha encontrado que sus genomas son capaces de producir una kriptonita para CRISPR: pequeñas proteínas excelentemente sintonizadas por la evolución para desactivar la herramienta de edición de genes. Los científicos llaman a estas moléculas "anti-CRISPR".

Las primeras moléculas anti-CRISPR fueron descubiertas en 2013 por un estudiante de la Universidad de Toronto (Canadá) llamado Joseph Bondy-Denomy. El joven recuerda: "Fue una casualidad. Nos topamos con el hecho de que algunos fagos parecían resistentes a CRISPR. Cuando colocamos el fago en una célula, la bacteria no pudo protegerse a sí misma. Pensamos que tal vez esto desactivaba CRISPR". Rápidamente, Bondy-Denomy, actualmente profesor en la Universidad de California en San Francisco (EE.UU.) se puso a  buscar el motivo del fenómeno en uno de los 50 genes del virus.

El número de laboratorios que está analizando este tipo de defensas es menor que el de los que trabajan para acelerar los usos CRISPR. Pero el campo anti-CRISPR está adquiriendo peso por sí mismo. Ya se han encontrado más de 40 proteínas anti-CRISPR, muchas de ellas en el laboratorio de Doudna. Otros equipos están teniendo éxito en localizar químicos convencionales que también pueden inhibir la herramienta CRISPR. Recientemente, el investigador en la Escuela de Medicina de Harvard en Boston (EE.UU.) Amit Choudhary informó de que había encontrado, también con fondos de DARPA, dos fármacos que impiden la edición de genes cuando se mezclan con células humanas. "La característica clave de cualquier tecnología poderosa es el control. Es así de simple", explica Choudhary.

Algunos investigadores como Bondy-Denomy creen que las moléculas anti-CRISPR también podrían mejorar de los futuros tratamientos de edición genética, dándoles a los investigadores un control más preciso. Por ejemplo, un equipo en Alemania demostró recientemente que si combinaban CRISPR y anti-CRISPR, podían crear un editor que solo modifica el ADN de las células hepáticas, pero no el de neuronas o músculos.

Otra aplicación que se está estudiando es si anti-CRISPR podría crear una protección contra las "transmisiones genéticas". La Fundación Bill y Melinda Gates está respaldando el desarrollo de la herramienta CRISPR que se propagaría a través de los mosquitos para extinguir sus poblaciones para prevenir la malaria. Otros quieren desarrollar este tipo de reguladores genéticos en ratones, para que puedan erradicar los roedores de las islas sin usar veneno.

Pero, ¿qué pasaría si estos experimentos perdieran el control y causaran una extinción total? Los investigadores creen que pueden crear organismos con anti-CRISPR programado en sus genomas para volverse inmunes. En una prueba de principio del año pasado, unos científicos de Kansas (EE.UU.) diseñaron células de levadura con anti-CRISPR para resistir la regulación genética. "Si algún laboratorio de Corea del Norte lanza un regulador genético capaz de eliminar un cultivo económicamente importante, podría haber un cultivo transgénico [resistente]. Esa es la hipótesis del principio", afirma el investigador de la Facultad de Medicina de la Universidad de Massachusetts (EE.UU.) Erik Sontheimer.

Hallazgo por sorpresa

El descubrimiento de la herramienta CRISPR a mediados de 2012 sorprendió a los científicos. Básicamente, de la noche a la mañana, las torpes técnicas de ingeniería genética fueron reemplazadas por un medio barato, versátil y programable de cambiar el ADN dentro de cualquier ser vivo. Las personas dedicadas a anticipar nuevos peligros "totalmente pasaron ​​por alto" la herramienta CRISPR, comenta la científica en biodefensa que dirige el programa de DARPA, Renee Wegrzyn. La falta en ver el futuro se transformó rápidamente en un "problema crítico urgente para la seguridad nacional", añade.

Esto se debe a que los investigadores, los médicos y las start-ups respaldadas por inversores de capital riesgo se lanzaron a una carrera para aprender cómo  implementar CRISPR en plantas, animales y humanos, utilizando virus, inyecciones, nanopartículas e incluso descargas eléctricas. Y con su mejora, las amenazas biológicas se volvían cada vez más reales.

En 2015, Doudna también había empezado a cuestionarse el uso de CRISPR en entornos de investigación más rutinarios. Algunos de los experimentos parecían peligrosos: ¿qué pasaría si un estudiante de posgrado resultara herido? En una reunión de la Fundación Long Now, en 2017, Wegrzyn afirmó: "Estamos introduciendo estas tecnologías en el mundo, pero no las estamos acompañando de las medidas de seguridad que necesitan. Empiezo a sentir esta sensación de urgencia de que alguien debería que hacer algo al respecto".

En su discurso, Wegrzyn destacó que el peligro de CRISPR era obvio por cómo los científicos ya estaban usando la edición genética para enfermar a ratones cortando sus genes importantes. Durante la reunión, Wegrzyn prosiguió: "Creo que no hay que ser un experto en bioseguridad para reconocer que existe una necesidad de control cuando se usa una herramienta que puede tanto curar como causar una enfermedad. Si tuviéramos que desactivar ese editor de genes de inmediato, simplemente no sabríamos cómo hacerlo".

Todavía no hay acuerdo sobre lo peligroso que sería CRISPR en las manos equivocadas. En verano de 2016, los ejercicios del "Equipo rojo" patrocinados por la Agencia Central de Inteligencia de EE.UU. pidieron a un grupo de analistas llamados Jasons que inventaran sus peores ideas para la tecnología y no lograron resolver el problema. Más tarde, las Academias Nacionales de Ciencias, Ingeniería y Medicina, a solicitud del Departamento de Defensa (todos en EE.UU.), hicieron una lista de posibles amenazas de la biología sintética, en la que las armas CRISPR estaban en mitad de la tabla. El ejército dijo que no veía ningún peligro inminente para los soldados.

Doudna reconoce que tampoco hay que exagerar sobre los peligros de CRISPR. La investigadora afirma: "Recibo muchas preguntas sobre los sistemas CRISPR y sus usos maliciosos, y creo que no estoy preocupada por CRISPR ni más ni menos que por otras cosas. Alguien podría sintetizar el virus de la viruela". Pero, aunque su investigación puede llevar a un posible antídoto para la edición genética, el trabajo de su laboratorio con anti-CRISPR principalmente está abordando las cuestiones biológicas fundamentales. Y apunta: "Todavía estoy en la primera fase. ¿Cómo funciona esto?"

No obstante, a otros les preocupa que los riesgos ya sean evidentes y que los antídotos no puedan llegar a tiempo. Por ejemplo, algunos científicos han procurado evitar la discusión pública sobre algunos estudios específicos de CRISPR, o incluso eliminar su mención en internet. Esta estrategia, en teoría, les daría más tiempo para desarrollar contramedidas. Watters, ex colaboradora de Doudna, quien en 2018 escribió un análisis de las implicaciones de la edición de genes para la bioseguridad, detalla: "La actitud general es no provocar pesadillas a las personas mientras buscamos activamente las respuestas. Siempre hay una preocupación acerca de la posibilidad de perder el control antes de lo previsto".

Vídeo mostrando la edición de ADN con CRISPR en tiempo real. Créditos: Osamu Nureki, Nuture Communications.

La defensa de CRISPR

Este año, como parte del proyecto DARPA de Doudna, los científicos planean comenzar sus primeros experimentos en ratones, para determinar si es posible protegerlos de CRISPR. Un laboratorio involucrado usará ratones preparados para la edición porque nacieron diseñados con una proteína llamada Cas9 en cada célula, que representa las tijeras moleculares de CRISPR.

Schoeniger, quien lidera este proyecto, asegura que su laboratorio pronto hará que los ratones se editen a sí mismos, pero también les dará una inyección de moléculas anti-CRISPR para ver si el proceso está desactivado. El responsable afirma: "Anti-CRISPR funciona bien en la naturaleza, estamos intentando ver si funciona bien en animales".

Schoeniger cree que existe un "importante riesgo de exposición accidental" a los agentes CRISPR. Como la gran industria se va acercando a esta herramienta de edición, CRISPR se está desarrollando en forma de terapias genéticas, inyecciones, cremas y alimentos, lo que aumenta la posibilidad de un accidente de laboratorio. Incluso un programa secreto de armas biológicas tiene más posibilidades de liberar un germen diseñado por accidente que de lanzar un ataque. "A medida que la gente lo utiliza en cantidades cada vez mayores, la probabilidad de que las personas entren en contacto, por pinchazos o por spray aumenta. Si alguien me pone un mutágeno en los ojos, sería bueno poder desactivarlo".

El simple hecho de trabajar en un antídoto podría ser una herramienta disuasoria útil. Podría, como mínimo, "frenar el acceso mental a una personalidad maligna", explica Schoeniger. "Si es posible desactivarlo, tal vez no se molesten. Desde un punto de vista psicológico, es bueno tener un botón de "off". Es bueno para posicionar la tecnología en la sociedad", añade.

Schoeniger no se hace ilusiones de que un antídoto contra CRISPR logre que las amenazas desaparezcan. De hecho, el problema de seguridad está creciendo, a medida que los laboratorios mejoran esta herramienta e inventan otras relacionadas, cada una con diferentes implicaciones para los defensores biológicos. Los científicos pueden sentirse desconcertados por la tremenda velocidad a la que avanza la edición genética y la biología sintética en general, y cómo esta información se difunde online.

Schoeniger explica: "Vemos el riesgo general de la tecnología, como no para de evolucionar, y lo difícil [que resulta] mantenerse al tanto, y lo rápido que las personas lanzan hipótesis, y es complicado abordar racionalmente ese riesgo". Mientras tanto, considera que aprender a bloquear CRISPR, en su forma más simple y clásica, parece ser un buen punto para empezar. Y concluye: "Parece obvio que nos gustaría modular la tecnología, así que hagámoslo mientras tratamos de establecer las prioridades. Hasta cierto punto, es un caos; la nueva tecnología explota muy rápido."

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